Bupivacaïne, Levobupivacaïne en Ropivacaïne na intrathecale en extradurale injectie tijdens de bevalling

Ondanks 40 jaar epidurale analgesie bestaat er nog steeds geen consensus over de beste lokale verdoving of de beste techniek voor pijnstilling tijdens de vroege bevalling. Twee nieuwe lokale anesthetica, levobupivacaïne en ropivacaïne, zijn onlangs in de klinische praktijk geïntroduceerd omdat ze verminderingen van cardiovasculaire en cerebrovasculaire toxiciteit hebben laten zien in verschillende studies met kleine dieren, grote dieren en menselijke vrijwilligers. Bewijs van verbeterde veiligheid uit deze onderzoeken suggereert dat de nieuwe lokale anesthetica moeten worden gebruikt voor chirurgische anesthesie, zoals keizersneden en ledemaatblokkades, waar een groot volume, hoge concentraties lokale anesthetica vereist zijn en het risico op toxiciteit hoog is.

Daarentegen blijft het gebruik van levobupivacaïne en ropivacaïne in kleine doses voor analgesie tijdens de bevalling controversieel, en bupivacaïne blijft het intrathecale en extradurale lokale anestheticum bij uitstek in veel verloskundige afdelingen. Een verandering van bupivacaïne naar een van de nieuwere geneesmiddelen voor analgesie tijdens de bevalling zou bewijs vereisen dat een duidelijk voordeel documenteert van een van de nieuwe lokale anesthetica bij het bieden van gelijkwaardige pijnverlichting, maar met minder bijwerkingen.

Tot nu toe hebben intrathecale en epidurale onderzoeken naar de werkzaamheid van bupivacaïne, levobupivacaïne en ropivacaïne bij verloskundige anesthesie zich gericht op een vergelijking van % gewicht/volume-oplossingen. Nauwkeurig onderzoek van de chemische samenstelling van lokale anesthetica met hetzelfde % gewicht/volume toont echter duidelijke verschillen in molaire concentratie.

De reden voor verschillen in molaire concentratie is tweeledig. Levobupivacaïne wordt commercieel gepresenteerd als een base en niet als een hydrochloride en heeft daarom 12,7% meer moleculen dan de equivalente concentratie bupivacaïne. Bovendien heeft ropivacaïne een kleiner molecuulgewicht dan beide geneesmiddelen en heeft het dus 4,5% meer moleculen dan bupivacaïne en 8,4% minder moleculen dan levobupivacaïne. Hoewel de molaire verschillen tussen geneesmiddelen relatief klein zijn, kan een kleine verlaging van de molaire concentratie vergelijkbare pijnverlichting geven, maar resulteren in een grote vermindering van de bijwerkingen vanwege de vorm en positie van de curves voor werkzaamheid en bijwerkingendosis.

Vergelijkende onderzoeken van alle drie de geneesmiddelen waren niet doorslaggevend. Intrathecale onderzoeken hebben een potentiehiërarchie aangetoond van bupivacaïne > levobupivacaïne > ropivacaïne, maar een gelijkwaardige potentie tussen levobupivacaïne en ropivacaïne wanneer geïnjecteerd met het opioïde sufentanil.

Epidurale onderzoeken hebben ook aangetoond dat de potentie van levobupivacaïne gelijk is aan of groter is dan die van ropivacaïne, maar in combinatie met sufentanil in "equipotente doses" hebben beide een langere duur van analgesie aangetoond dan bupivacaïne.

Het gebruik van %w/v-oplossingen, toevoeging van opioïden, pre-studie-veronderstellingen van "equipotentie" en variabele definities van pijnverlichting hebben allemaal gediend om de kwestie van lokale anesthetische potentie te verwarren en er bestaat geen definitieve conclusie over de vraag of een medicijn een voordeel vertoont bij toediening via intrathecale of epidurale weg.

Een tweede controverse betreft de wijze van medicijntoediening. Hoewel epidurale analgesie in Schotland populair is voor het initiëren van pijnverlichting tijdens de bevalling, gebruiken grote centra in Zuid-Engeland, Europa en Noord-Amerika een gecombineerde techniek van spinale gevolgd door epidurale analgesie. Het belangrijkste voordeel is een snellere verlichting van de pijn, maar de snelle werking kan gepaard gaan met hypotensie, motorische blokkade en technisch falen.

Er bestaat behoefte aan het definiëren van de beste lokale verdoving en techniek voor pijnverlichting tijdens de vroege bevalling. Wij stellen voor dat het berekenen van de molaire Effectieve Dosis voor bupivacaïne, levobupivacaïne en ropivacaïne, gegeven zowel via de intrathecale als de epidurale route, een geldige vergelijking zou opleveren tussen de pijnstillende eigenschappen van alle drie de geneesmiddelen, op basis waarvan een beredeneerde beoordeling van de bijwerkingen zou kunnen worden gemaakt.

Ons doel is dus om molaire concentraties van bupivacaïne, levobupivacaïne en ropivacaïne te vergelijken bij injectie in de intrathecale en epidurale ruimten voor pijnverlichting in de eerste fase van de bevalling, waardoor een rationele, molaire vergelijking mogelijk wordt van de intrathecale en epidurale werkzaamheid van alle drie de geneesmiddelen. en zo een zinvol neveneffectprofiel te bieden. Alleen dan kan een weloverwogen beslissing worden genomen over best practice.

Onderzoeksopzet Fase IV, gerandomiseerd, enkelblind onderzoek in één centrum naar pijnverlichting tijdens de vroege bevalling.

Primaire doelstelling Het bepalen van de mediane effectieve concentratie van bupivacaïne, levobupivacaïne en ropivacaïne na intrathecale en extradurale injectie voor pijnverlichting in de eerste fase van de bevalling.

Secundaire doelstellingen Een afgeleide dosis-responscurve in kaart brengen voor bupivacaïne, levobupivacaïne en ropivacaïne na intrathecale en extradurale injectie De intrathecale/epidurale potentieverhouding van elk geneesmiddel bepalen De mate van motorische blokkade meten met behulp van Bromage- en Straight Leg Raising-schalen Meten van bijwerkingen zoals hypotensie, misselijkheid en braken Om de bevallingswijze en de foetale uitkomst te meten

Aantal en type patiënten 162 patiënten die om epidurale pijnstilling vroegen tijdens de vroege bevalling

Werving en toewijzing Alle patiënten die zich melden bij de prenatale kliniek en geen keizersnede hebben, zullen worden benaderd voor werving voor dit onderzoek. Patiënten die belangstelling tonen voor deelname krijgen een informatieblad en een schriftelijk toestemmingsformulier. Patiënten krijgen minimaal 24 uur de tijd om een ​​beslissing te nemen over deelname aan het onderzoek. Toewijzing aan zes groepen vindt plaats door het genereren van gerandomiseerde getallen door de computer.

Werving en toewijzing Alle patiënten die zich melden bij de prenatale kliniek en geen keizersnede hebben, zullen worden benaderd voor werving voor dit onderzoek. Patiënten die belangstelling tonen voor deelname krijgen een informatieblad en een schriftelijk toestemmingsformulier. Patiënten krijgen minimaal 24 uur de tijd om een ​​beslissing te nemen over deelname aan het onderzoek. Toewijzing aan zes groepen vindt plaats door het genereren van gerandomiseerde getallen door de computer.

Inclusiecriteria

• De patiënt is ouder dan 18 jaar
• De patiënt is in het begin van de bevalling ≤ 5 cm ontsluiting van de baarmoederhals
• De patiënt is American Association of Anesthesiologists Grade I - II
• De patiënt geeft voorafgaand aan de operatie schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria

• De patiënt heeft een bekende chronische medische aandoening waarvoor regelmatige medicatie vereist is
• De patiënt heeft in de 90 dagen voorafgaand aan het onderzoek een onderzoeksgeneesmiddel gekregen of zal er tijdens de onderzoeksperiode een krijgen.
• De patiënt is ingepland voor een keizersnede
• De patiënt heeft de afgelopen 4 uur opioïden gekregen
• De patiënt heeft aanwijzingen voor alcohol- of drugsmisbruik
• Er zijn aanwijzingen voor verloskundige complicaties
• De foetus vertoont tekenen van intra-uteriene groeivertraging
• De patiënt heeft bevindingen over evaluaties voorafgaand aan de studie (bijv. laboratoriumuitslagen, medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG) die naar de mening van de onderzoeker klinisch significant zijn en deelname aan het onderzoek uitsluiten.

Interventie

Na geïnformeerde en schriftelijke toestemming worden patiënten gerandomiseerd in zes groepen:

Patiënten, afdelingspersoneel en hoofdonderzoeker zullen blind zijn voor het onderzoeksgeneesmiddel. Onderzoeksgeneesmiddelen zullen worden bereid volgens de richtlijnen van de afdeling Farmacie van het ziekenhuis voor de bereiding van geneesmiddelen voor klinische studies. Alle studievoorbereidingen worden gecodeerd met een gelijke kans op het ontvangen van een van de zes infusen.

Alle patiënten krijgen:

• Maat 16g intraveneuze canule
• Hartmann's oplossing 500 ml geïnfuseerd met 100 ml h-1

• Epidurale analgesie of intrathecale analgesie om de ingreep te standaardiseren

  3 ml intrathecaal vanaf een massa van 10 µmol bupivacaïne, levobupivacaïne of ropivacaïne door een gecombineerde spinale-epidurale analgesietechniek (groep A, B, C).

  o 20 ml ruggenprik vanaf een massa van 50 µmol bupivacaïne, levobupivacaïne of ropivacaïne (groep D, E, F),

Intrathecale zoutoplossing placebo zal niet worden gebruikt omdat intrathecale injectie latere epidurale verspreiding beïnvloedt en het risico op hypotensie verhoogt.

Beoordelingen De primaire pijnbeoordeling is de 100 mm visuele analoge schaal. De visuele analoog zal pre-epiduraal worden uitgevoerd, en met tussenpozen van 5 minuten na epidurale insertie gedurende 30 minuten, en elke 5 minuten gedurende nog eens 15 minuten bij "mislukte" patiënten, zoals hieronder aangegeven.

Drie reacties op epidurale analgesie zullen in kaart worden gebracht.

1. Succesvolle "Uitstekende" pijnverlichting ≤ 10 mm op elk moment binnen 30 min na epidurale insertie
2. Mislukte "Goede of redelijke" pijnverlichting > 10 mm te allen tijde binnen 30 min na epidurale insertie, maar ≤ 10 mm binnen 45 min na nood-injectie van 10 ml 0,25% bupivacaïne
3. Technisch falen > 10 mm te allen tijde binnen 30 min na epidurale insertie, en nog steeds > 10 mm binnen 45 min ondanks noodinjectie van 10 ml 0,25% bupivacaïne

Op basis van elk antwoord worden drie beslissingen genomen:

Antwoord

1. "Uitstekende" pijnstilling. Volgende patiënt krijgt: 1 mmol minder intrathecaal of 5 mmol minder epiduraal lokaal anestheticum
2. "Goede of redelijke" pijnstilling. Volgende patiënt krijgt: 1 mmol meer intrathecaal of 5 mmol meer epiduraal lokaal anestheticum
3. Technische storing De volgende patiënt krijgt dezelfde hoeveelheid geneesmiddel

Gelijktijdige medicatie Aanvullende analgesie is alleen toegestaan ​​in overeenstemming met dit protocol. De patiënt mag haar huidige pijnstillende medicatie tot 12 uur preoperatief innemen. Opiaatbevattende medicatie (inclusief codeïnebevattende combinaties) is niet toegestaan ​​minder dan 4 uur voor de studie.

Statistische analyse Data-analyse zal verlopen volgens de richtlijnen voor gerandomiseerde gecontroleerde studies. De eerste fase van de analyse zal bestaan ​​uit het gebruik van beschrijvende statistieken om de aangeworven individuen te beschrijven in relatie tot degenen die in aanmerking komen, en om de vergelijkbaarheid van de onderzoeksarmen bij baseline te onderzoeken. De primaire analyse zal een intention-to-treat-vergelijking zijn tussen de twee groepen voor zowel primaire als secundaire uitkomsten. Het primaire resultaat wordt gepresenteerd als effectieve dosis met betrouwbaarheidsintervallen. Categorische gegevens worden weergegeven als aantal en % van de gebeurtenissen.

Verantwoording van de steekproefomvang Tweerichtingsanalyse met 6 groepen. Het maximale aantal logische vergelijkingen binnen een effect kan echter worden teruggebracht tot 6, zodat de drempel P-waarde voor significantie op het P <0,05-niveau P = 0,0085 zal zijn

De variatiecoëfficiënt van de isoboolstudie is ongeveer 20%. De variatiecoëfficiënt van een intrathecaal onderzoek varieerde van ongeveer 15% tot 18%.

Dus om een ​​nominaal 30% verschil in potentie te detecteren, hebben we N=27 per groep nodig voor een up-down ontwerp met 90% vermogen.

Ethische overwegingen:

Deze studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en de richtlijnen voor goede klinische praktijken. De studie zal ter goedkeuring worden voorgelegd aan een Multi-Centre Research Ethics Committee, gevolgd door lokale Research Ethics Committees voordat met het onderzoek wordt begonnen.

Veiligheidsevaluatie:

Bijwerkingen of bijwerkingen. De bloeddruk, ademhalingsfrequentie, misselijkheid, kokhalzen/braken en sedatie worden gedurende de eerste 30 minuten na het inbrengen van de epidurale katheter met tussenpozen van 5 minuten gecontroleerd, indien nodig daarna om de 45 minuten. De incidentie en ernst van misselijkheid/braken/sedatie wordt beoordeeld aan de hand van een verbale beoordelingsscore.

Ernstige bijwerkingen worden gedefinieerd als foetale of maternale hemodynamische of cerebrale bijwerkingen die optreden binnen 15 minuten na epidurale of spinale injectie

• Foetale hartslag < 100 spm
• Maternale hypotensie < 30% pre-epiduraal niveau
• Bradycardie <50 bpm
• Elke hartritmestoornis
• Convulsies
• Resterende neurologische schade
• Duizeligheid of hoofdpijn
• Koorts > 38 graden Celsius

Alle ernstige ongewenste voorvallen worden onmiddellijk gemeld aan de ethische commissie en de regelgevende instantie voor geneeskunde en gezondheid