Bupivacain, Levobupivacain und Ropivacain nach intrathekaler und extraduraler Injektion während der Wehen

Trotz 40 Jahren Epiduralanästhesie besteht immer noch kein Konsens über das beste Lokalanästhetikum oder die beste Technik zur Schmerzlinderung in der Frühgeburt. Zwei neue Lokalanästhetika, Levobupivacain und Ropivacain, wurden kürzlich in die klinische Praxis eingeführt, da sie in mehreren Studien mit kleinen Tieren, großen Tieren und Freiwilligen eine Verringerung der kardiovaskulären und zerebrovaskulären Toxizität gezeigt haben. Der Nachweis einer verbesserten Sicherheit aus diesen Studien legt nahe, dass die neuen Lokalanästhetika für chirurgische Anästhesien wie Kaiserschnitte und Extremitätenblockaden verwendet werden sollten, wenn große Mengen, hohe Konzentrationen von Lokalanästhetika erforderlich sind und das Toxizitätsrisiko hoch ist.

Im Gegensatz dazu bleibt die Verwendung von Levobupivacain und Ropivacain in kleinen Dosen zur Analgesie während der Wehen umstritten, und Bupivacain bleibt das intrathekale und extradurale Lokalanästhetikum der Wahl in vielen Geburtskliniken. Ein Wechsel von Bupivacain zu einem der neueren Medikamente zur Analgesie während der Wehen würde einen Nachweis erfordern, der einen deutlichen Vorteil eines der neuen Lokalanästhetika bei der Bereitstellung einer gleichwertigen Schmerzlinderung, jedoch mit weniger Nebenwirkungen, dokumentiert.

Bisher konzentrierten sich intrathekale und epidurale Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit von Bupivacain, Levobupivacain und Ropivacain in der geburtshilflichen Anästhesie auf einen Vergleich von %-Gewicht/Volumen-Lösungen. Eine genaue Untersuchung der chemischen Zusammensetzung von Lokalanästhetika mit dem gleichen % Gewicht/Volumen zeigt jedoch deutliche Unterschiede in der molaren Konzentration.

Der Grund für Unterschiede in der molaren Konzentration ist zweifach. Levobupivacain wird im Handel als Base und nicht als Hydrochlorid angeboten und hat daher 12,7 % mehr Moleküle als die entsprechende Konzentration von Bupivacain. Darüber hinaus hat Ropivacain ein geringeres Molekulargewicht als beide Arzneimittel und hat daher 4,5 % mehr Moleküle als Bupivacain und 8,4 % weniger Moleküle als Levobupivacain. Obwohl die molaren Unterschiede zwischen Arzneimitteln relativ gering sind, kann eine kleine Verringerung der molaren Konzentration eine ähnliche Schmerzlinderung bewirken, führt jedoch aufgrund der Form und Position der Wirksamkeits- und Nebenwirkungs-Dosis-Antwort-Kurven zu einer großen Verringerung der Nebenwirkungen.

Vergleichsstudien aller drei Medikamente waren nicht schlüssig. Intrathekale Studien haben eine Potenzhierarchie von Bupivacain > Levobupivacain > Ropivacain gezeigt, aber eine gleichwertige Potenz zwischen Levobupivacain und Ropivacain bei Injektion mit dem Opioid Sufentanil.

Epidurale Studien haben auch gezeigt, dass die Potenz von Levobupivacain gleich oder größer als die von Ropivacain ist, aber bei Kombination mit Sufentanil in „äquipotenten Dosen“ haben beide eine längere Dauer der Analgesie gezeigt als Bupivacain.

Die Verwendung von %w/v-Lösungen, die Zugabe von Opioiden, Annahmen der „Äquipotenz“ vor der Studie und variable Definitionen der Schmerzlinderung haben alle dazu beigetragen, die Frage der Potenz von Lokalanästhetika zu verwirren, und es gibt keine eindeutige Schlussfolgerung darüber, ob ein Medikament einen Vorteil hat bei intrathekaler oder epiduraler Gabe.

Eine zweite Kontroverse betrifft die Art der Arzneimittelverabreichung. Obwohl die Epiduralanalgesie in Schottland beliebt ist, um Schmerzen während der Wehen zu lindern, verwenden große Zentren in Südengland, Europa und Nordamerika eine kombinierte Technik der Wirbelsäule, gefolgt von einer Epiduralanalgesie. Der Hauptvorteil ist eine schnellere Schmerzlinderung, aber der schnelle Wirkungseintritt kann mit Hypotonie, Motorblockade und technischem Versagen einhergehen.

Es besteht die Notwendigkeit, das beste Lokalanästhetikum und die beste Technik zur Schmerzlinderung in der frühen Wehentätigkeit zu definieren. Wir schlagen vor, dass die Berechnung der molaren effektiven Dosis für Bupivacain, Levobupivacain und Ropivacain, die sowohl intrathekal als auch epidural verabreicht werden, einen gültigen Vergleich zwischen den schmerzlindernden Eigenschaften aller drei Arzneimittel liefern würde, aus dem eine begründete Bewertung der Nebenwirkungen gemacht werden könnte.

Unser Ziel ist es daher, die molaren Konzentrationen von Bupivacain, Levobupivacain und Ropivacain bei Injektion in den intrathekalen und epiduralen Raum zur Schmerzlinderung in der ersten Phase der Wehen zu vergleichen, um einen rationalen molaren Vergleich der intrathekalen und epiduralen Wirksamkeit aller drei Medikamente zu ermöglichen. und somit ein aussagekräftiges Nebenwirkungsprofil bereitzustellen. Nur dann kann eine fundierte Entscheidung über Best Practice getroffen werden.

Studiendesign Monozentrische, randomisierte, einfach verblindete Phase-IV-Studie zur Schmerzlinderung während der frühen Wehen.

Primäres Ziel Bestimmung der mittleren wirksamen Konzentration von Bupivacain, Levobupivacain und Ropivacain nach intrathekaler und extraduraler Injektion zur Schmerzlinderung in der ersten Wehenphase.

Sekundäre Ziele Darstellung einer abgeleiteten Dosis-Wirkungs-Kurve für Bupivacain, Levobupivacain und Ropivacain nach intrathekaler und extraduraler Injektion Bestimmung des intrathekalen/epiduralen Potenzverhältnisses jedes Medikaments Messung des Grades der motorischen Blockade mit Hilfe von Bromage- und Straight-Leg-Raising-Skalen Messung von Nebenwirkungen wie z Hypotonie, Übelkeit und Erbrechen Zur Messung des Entbindungsmodus und des fetalen Outcomes

Anzahl und Art der Patientinnen 162 Patientinnen, die eine epidurale Schmerzlinderung zu Beginn der Wehen wünschten

Rekrutierung und Zuordnung Alle Patientinnen, die sich in der vorgeburtlichen Klinik vorstellen und für die kein Kaiserschnitt vorgesehen ist, werden zur Rekrutierung für diese Studie angesprochen. Patienten, die Interesse an einer Teilnahme bekunden, erhalten ein Informationsblatt und eine schriftliche Einverständniserklärung. Den Patienten wird mindestens 24 Stunden Zeit gegeben, um eine Entscheidung über die Teilnahme an der Studie zu treffen. Die Zuteilung zu sechs Gruppen erfolgt durch computergenerierte Zufallszahlen.

Rekrutierung und Zuordnung Alle Patientinnen, die sich in der vorgeburtlichen Klinik vorstellen und für die kein Kaiserschnitt vorgesehen ist, werden zur Rekrutierung für diese Studie angesprochen. Patienten, die Interesse an einer Teilnahme bekunden, erhalten ein Informationsblatt und eine schriftliche Einverständniserklärung. Den Patienten wird mindestens 24 Stunden Zeit gegeben, um eine Entscheidung über die Teilnahme an der Studie zu treffen. Die Zuteilung zu sechs Gruppen erfolgt durch computergenerierte Zufallszahlen.

Einschlusskriterien

• Der Patient ist > 18 Jahre alt
• Die Patientin befindet sich in frühen Wehen ≤ 5 cm Zervixdilatation
• Der Patient ist Grad I - II der American Association of Anaesthesiologists
• Der Patient gibt vor der Operation sein schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie.

Ausschlusskriterien

• Der Patient hat eine bekannte chronische Erkrankung, für die eine regelmäßige Medikation erforderlich ist
• Der Patient hat innerhalb der 90 Tage vor der Studie ein Prüfpräparat erhalten oder soll während des Studienzeitraums eines erhalten.
• Bei der Patientin ist ein Kaiserschnitt geplant
• Der Patient hat in den letzten 4 Stunden Opioide erhalten
• Der Patient hat Hinweise auf Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Es gibt Hinweise auf geburtshilfliche Komplikationen
• Der Fötus hat Anzeichen einer intrauterinen Wachstumsverzögerung gezeigt
• Der Patient hat Befunde zu Voruntersuchungen (z. Laborergebnisse, Anamnese, körperliche Untersuchung, EKG), die nach Ansicht des Prüfers klinisch signifikant sind, um eine Teilnahme an der Studie auszuschließen.

Intervention

Nach informierter und schriftlicher Zustimmung werden die Patienten in sechs Gruppen randomisiert:

Patienten, Stationspersonal und primärer Prüfarzt werden gegenüber dem Studienmedikament verblindet. Studienmedikamente werden gemäß den Richtlinien der Krankenhausabteilung für Pharmazie zur Herstellung von Medikamenten für klinische Studien hergestellt. Alle Studienpräparate werden mit der gleichen Wahrscheinlichkeit codiert, eine von sechs Infusionen zu erhalten.

Alle Patienten erhalten:

• Größe 16 g intravenöse Kanüle
• Hartmann-Lösung 500 ml infundiert bei 100 ml h-1

• Epidurale Analgesie oder intrathekale Analgesie, um den Eingriff zu standardisieren

  3 ml intrathekal ab einer Menge von 10 µmol Bupivacain, Levobupivacain oder Ropivacain durch eine kombinierte spinal-epidurale Analgesietechnik (Gruppen A, B, C).

  o 20 ml epidural ab einer Masse von 50 µmol Bupivacain, Levobupivacain oder Ropivacain (Gruppen D, E, F),

Ein intrathekales Placebo mit Kochsalzlösung wird nicht verwendet, da die intrathekale Injektion die spätere epidurale Ausbreitung beeinflusst und das Risiko einer Hypotonie erhöht.

Bewertungen Die primäre Schmerzbewertung wird die 100 mm visuelle Analogskala sein. Das visuelle Analogon wird präepidural und in 5-Minuten-Intervallen nach der epiduralen Einführung für 30 Minuten und alle 5 Minuten für weitere 15 Minuten bei „erfolglosen“ Patienten durchgeführt, wie unten hervorgehoben.

Es werden drei Reaktionen auf Epiduralanalgesie aufgezeichnet.

1. Erfolgreiche „hervorragende“ Schmerzlinderung ≤ 10 mm jederzeit innerhalb von 30 min nach epiduraler Insertion
2. Erfolglose „gute oder angemessene“ Schmerzlinderung > 10 mm jederzeit innerhalb von 30 min nach epiduraler Einführung, aber ≤ 10 mm innerhalb von 45 min nach der Notfallinjektion von 10 ml 0,25 % Bupivacain
3. Technisches Versagen > 10 mm jederzeit innerhalb von 30 min nach epiduraler Einführung und immer noch > 10 mm innerhalb von 45 min trotz Rettungsinjektion von 10 ml 0,25 % Bupivacain

Auf der Grundlage jeder Antwort werden drei Entscheidungen getroffen:

Antwort

1. "Hervorragende" Schmerzlinderung. Nächster Patient erhält: 1 mmol weniger intrathekales oder 5 mmol weniger epidurales Lokalanästhetikum
2. „Gute oder angemessene“ Schmerzlinderung. Der nächste Patient erhält: 1 mmol mehr intrathekales oder 5 mmol mehr epidurales Lokalanästhetikum
3. Technischer Fehler Der nächste Patient erhält die gleiche Menge an Medikament

Begleitmedikation Zusätzliche Analgesie ist nur in Übereinstimmung mit diesem Protokoll zulässig. Die Patientin darf ihre derzeitige schmerzstillende Medikation bis zu 12 Stunden präoperativ einnehmen. Opiathaltige Medikamente (einschließlich Codein enthaltende Kombinationen) sind nicht weniger als 4 Stunden vor dem Studium erlaubt.

Statistische Analyse Die Datenanalyse erfolgt gemäß den Richtlinien für randomisierte kontrollierte Studien. Die erste Stufe der Analyse besteht darin, anhand deskriptiver Statistiken die rekrutierten Personen in Relation zu den in Frage kommenden Personen zu beschreiben und die Vergleichbarkeit der Studienarme zu Studienbeginn zu untersuchen. Die primäre Analyse wird ein Intention-to-treat-Vergleich zwischen den beiden Gruppen für sowohl primäre als auch sekundäre Ergebnisse sein. Das primäre Ergebnis wird als effektive Dosis mit Konfidenzintervallen dargestellt. Kategoriale Daten werden als Anzahl und % der Ereignisse dargestellt.

Begründung der Stichprobengröße Zweiweganalyse mit 6 Gruppen. Die maximale Anzahl logischer Vergleiche innerhalb eines Effekts kann jedoch auf 6 reduziert werden, sodass der Schwellenwert P für die Signifikanz auf dem Niveau P < 0,05 P = 0,0085 beträgt

Der Variationskoeffizient aus der Isobolenstudie beträgt ungefähr 20 %. Der Variationskoeffizient einer intrathekalen Studie lag im Bereich von etwa 15 % bis 18 %.

Um also einen nominellen Unterschied von 30 % in der Potenz zu erkennen, benötigen wir N = 27 pro Gruppe für ein Up-Down-Design mit 90 % Power.

Ethische Überlegungen:

Diese Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und den Leitlinien für gute klinische Praxis durchgeführt. Die Studie wird vor Beginn der Studie einer multizentrischen Forschungsethikkommission, gefolgt von lokalen Forschungsethikkommissionen, zur Genehmigung vorgelegt.

Sicherheitsbewertung:

Nebenwirkungen oder unerwünschte Ereignisse. In den ersten 30 Minuten nach dem Einführen des Epiduralkatheters werden Blutdruck, Atemfrequenz, Übelkeit, Würgen/Erbrechen und Sedierung in 5-Minuten-Intervallen beurteilt, danach bei Bedarf alle 45 Minuten. Das Auftreten und die Schwere von Übelkeit/Erbrechen/Sedierung werden anhand einer verbalen Bewertungsnote bewertet.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden als hämodynamische oder zerebrale Nebenwirkungen des Fötus oder der Mutter definiert, die innerhalb von 15 Minuten nach der epiduralen oder spinalen Injektion auftreten

• Fetale Herzfrequenz < 100 bpm
• Mütterliche Hypotonie < 30 % vor der Epiduralanästhesie
• Bradykardie <50 bpm
• Jede Herzrhythmusstörung
• Krämpfe
• Restliche neurologische Schäden
• Schwindel oder Kopfschmerzen
• Fieber > 38 Grad

Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse werden unverzüglich der Ethikkommission und der Regulierungsbehörde für Medizin und Gesundheit gemeldet