Bupivacaína, Levobupivacaína e Ropivacaína após injeção intratecal e extradural no trabalho de parto

Apesar de 40 anos de analgesia peridural, ainda não existe consenso sobre o melhor anestésico local ou a melhor técnica para o alívio da dor no início do trabalho de parto. Dois novos anestésicos locais, levobupivacaína e ropivacaína, foram recentemente introduzidos na prática clínica porque mostraram reduções na toxicidade cardiovascular e cerebrovascular em vários estudos com pequenos animais, grandes animais e voluntários humanos. As evidências de segurança aprimorada desses estudos sugerem que os novos anestésicos locais devem ser usados ​​para anestesia cirúrgica, como cesariana e bloqueio de membro, onde grandes volumes, altas concentrações de anestésicos locais são necessários e o risco de toxicidade é alto.

Em contraste, o uso de levobupivacaína e ropivacaína em pequenas doses para analgesia no trabalho de parto permanece controverso, e a bupivacaína continua sendo o anestésico local intratecal e extradural de escolha em muitas unidades obstétricas. Uma mudança de bupivacaína para uma das drogas mais novas para analgesia no trabalho de parto exigiria evidências documentando uma vantagem distinta de um dos novos anestésicos locais em fornecer alívio equivalente da dor, mas com menos efeitos colaterais.

Até agora, os estudos intratecais e epidurais que investigaram a eficácia da bupivacaína, levobupivacaína e ropivacaína em anestesia obstétrica focaram na comparação de soluções de % peso/volume. No entanto, um exame minucioso da composição química dos anestésicos locais com a mesma % peso/volume mostra diferenças marcantes na concentração molar.

A razão para as diferenças na concentração molar é dupla. A levobupivacaína é apresentada comercialmente como base e não como cloridrato e, portanto, possui 12,7% a mais de moléculas do que a concentração equivalente de bupivacaína. Além disso, a ropivacaína tem um peso molecular menor do que qualquer uma das drogas e, portanto, tem 4,5% mais moléculas do que a bupivacaína e 8,4% menos moléculas do que a levobupivacaína. Embora as diferenças molares entre as drogas sejam relativamente pequenas, uma pequena redução na concentração molar pode fornecer alívio semelhante da dor, mas resulta em uma grande redução nos efeitos colaterais devido à forma e posição das curvas de eficácia e resposta à dose de efeitos colaterais.

Estudos comparativos de todas as três drogas foram inconclusivos. Estudos intratecais mostraram uma hierarquia de potência de bupivacaína > levobupivacaína > ropivacaína, mas potência equivalente entre levobupivacaína e ropivacaína quando injetada com o opioide sufentanil.

Estudos epidurais também mostraram que a potência da levobupivacaína é equivalente ou maior que a da ropivacaína, mas, quando combinada com sufentanil em "doses equipotentes", ambos mostraram duração mais longa da analgesia do que a bupivacaína.

O uso de soluções %p/v, adição de opioides, suposições pré-estudo de "equipotência" e definições variáveis ​​de alívio da dor serviram para confundir a questão da potência do anestésico local e não existe nenhuma conclusão definitiva sobre se algum medicamento apresenta uma vantagem quando administrado por via intratecal ou epidural.

Uma segunda controvérsia diz respeito ao modo de administração da droga. Embora a analgesia epidural seja popular na Escócia para iniciar o alívio da dor no trabalho de parto, os principais centros no sul da Inglaterra, Europa e América do Norte usam uma técnica combinada de analgesia espinhal seguida de epidural. A principal vantagem é o alívio mais rápido da dor, mas o rápido início de ação pode estar associado a hipotensão, bloqueio motor e falha técnica.

Existe a necessidade de definir o melhor anestésico local e técnica para alívio da dor no início do trabalho de parto. Sugerimos que o cálculo da Dose Efetiva molar para bupivacaína, levobupivacaína e ropivacaína administrada tanto pelas vias intratecal quanto peridural forneceria uma comparação válida entre as propriedades analgésicas de todos os três medicamentos, a partir da qual uma avaliação fundamentada dos efeitos colaterais poderia ser feita.

Assim, nosso objetivo é comparar as concentrações molares de bupivacaína, levobupivacaína e ropivacaína quando injetadas nos espaços intratecal e peridural para alívio da dor no primeiro estágio do trabalho de parto, permitindo uma comparação molar racional da eficácia intratecal e peridural das três drogas, e, assim, fornecer um perfil de efeito colateral significativo. Só então uma decisão informada pode ser tomada em relação às melhores práticas.

Desenho do estudo Fase IV, estudo de centro único, randomizado, simples-cego no alívio da dor durante o início do trabalho de parto.

Objetivo primário Determinar a concentração efetiva mediana de bupivacaína, levobupivacaína e ropivacaína após injeção intratecal e extradural para alívio da dor no primeiro estágio do trabalho de parto.

Objetivos secundários Traçar uma curva de resposta à dose derivada para bupivacaína, levobupivacaína e ropivacaína após injeção intratecal e extradural Determinar a relação de potência intratecal/peridural de cada droga Medir o grau de bloqueio motor usando as escalas Bromage e Straight Leg Raising Medir efeitos colaterais como hipotensão, náuseas e vômitos Para medir o tipo de parto e o resultado fetal

Número e tipo de pacientes 162 pacientes que solicitaram alívio peridural da dor no início do trabalho de parto

Recrutamento e alocação Todas as pacientes que se apresentam na clínica pré-natal e não agendadas para cesariana serão abordadas para recrutamento para este estudo. Os pacientes que manifestarem interesse em participar receberão uma folha de informações e um formulário de consentimento por escrito. Os pacientes terão pelo menos 24 horas para tomar uma decisão sobre o envolvimento no estudo. A alocação para seis grupos será por geração de números randomizados por computador.

Recrutamento e alocação Todas as pacientes que se apresentam na clínica pré-natal e não agendadas para cesariana serão abordadas para recrutamento para este estudo. Os pacientes que manifestarem interesse em participar receberão uma folha de informações e um formulário de consentimento por escrito. Os pacientes terão pelo menos 24 horas para tomar uma decisão sobre o envolvimento no estudo. A alocação para seis grupos será por geração de números randomizados por computador.

Critério de inclusão

• O paciente tem idade > 18 anos
• A paciente está em trabalho de parto precoce ≤ 5 cm de dilatação cervical
• O paciente é da Associação Americana de Anestesiologistas Grau I - II
• O paciente fornece consentimento informado por escrito para participar do estudo antes da cirurgia.

Critério de exclusão

• O paciente tem qualquer condição médica crônica conhecida para a qual é necessária medicação regular
• O paciente recebeu qualquer medicamento experimental nos 90 dias anteriores ao estudo ou está programado para receber um durante o período do estudo.
• A paciente está marcada para cesariana
• O paciente recebeu opioides nas últimas 4 horas
• O paciente tem evidências de abuso de álcool ou drogas
• Há evidências de complicações obstétricas
• O feto mostrou sinais de retardo de crescimento intra-uterino
• O paciente tem achados nas avaliações pré-estudo (por exemplo, resultados laboratoriais, histórico médico, exame físico, ECG) que são clinicamente significativos na opinião do investigador, de modo a excluir a entrada no estudo.

Intervenção

Após consentimento informado e por escrito, os pacientes serão randomizados em seis grupos:

Os pacientes, a equipe da enfermaria e o investigador principal serão cegos para o medicamento do estudo. Os medicamentos do estudo serão preparados de acordo com as diretrizes do Departamento de Farmácia do Hospital sobre a preparação de medicamentos para estudos clínicos. Todas as preparações do estudo serão codificadas com uma chance igual de receber uma das seis infusões.

Todos os pacientes receberão:

• Tamanho 16g cânula intravenosa
• Solução de Hartmann 500ml infundida a 100ml h-1

• Analgesia peridural ou analgesia intratecal para padronizar a intervenção

  3ml intratecal a partir de uma massa de 10 µmol de bupivacaína, levobupivacaína ou ropivacaína por uma técnica combinada de analgesia raqui-peridural (grupos A, B, C).

  o 20 ml de peridural a partir de uma massa de 50 µmol de bupivacaína, levobupivacaína ou ropivacaína (grupos D, E, F),

O placebo salino intratecal não será usado porque a injeção intratecal influencia a disseminação epidural subsequente e aumenta o risco de hipotensão.

Avaliações A avaliação primária da dor será a Escala Visual Analógica de 100mm. O análogo visual será realizado pré-peridural e em intervalos de 5 minutos após a inserção peridural por 30 minutos, e a cada 5 minutos por mais 15 minutos em pacientes "sem sucesso", conforme destacado abaixo.

Três respostas à analgesia peridural serão mapeadas.

1. Alívio "excelente" bem-sucedido da dor ≤ 10 mm a qualquer momento dentro de 30 minutos após a inserção epidural
2. Alívio da dor "bom ou razoável" sem sucesso > 10 mm em todos os momentos dentro de 30 min da inserção epidural, mas ≤ 10 mm dentro de 45 min após injeção de resgate de 10 ml de bupivacaína a 0,25%
3. Falha técnica > 10 mm em todos os momentos dentro de 30 min da inserção epidural, e ainda > 10 mm dentro de 45 min, apesar da injeção de resgate de 10 ml de bupivacaína a 0,25%

Três decisões serão tomadas com base em cada resposta:

Resposta

1. "Excelente" alívio da dor. O próximo paciente recebe: 1 mmol menos intratecal ou 5 mmol menos de anestésico local peridural
2. Alívio da dor "bom ou razoável". O próximo paciente recebe: 1 mmol a mais de anestésico local intratecal ou 5 mmol a mais de anestesia local peridural
3. Falha técnica Próximo paciente recebe a mesma massa de medicamento

Medicação Concomitante A analgesia adicional será permitida somente de acordo com este protocolo. A paciente poderá tomar sua medicação analgésica atual até 12 horas antes da cirurgia. Medicamentos contendo opiáceos (incluindo combinações contendo codeína) não serão permitidos menos de 4 horas antes do estudo.

Análise estatística A análise dos dados prosseguirá de acordo com as diretrizes para ensaios controlados randomizados. A primeira etapa da análise será usar estatísticas descritivas para descrever os indivíduos recrutados em relação aos elegíveis e investigar a comparabilidade dos braços do estudo na linha de base. A análise primária será uma comparação de intenção de tratar entre os dois grupos para resultados primários e secundários. O resultado primário será apresentado como Dose Efetiva com intervalos de confiança. Dados categóricos serão apresentados como número e % de eventos.

Justificativa do tamanho da amostra Análise bidirecional com 6 grupos. No entanto, o número máximo de comparações lógicas dentro de um efeito pode ser reduzido para 6, de modo que o valor limite P para significância no nível P<0,05 seja P=0,0085

O coeficiente de variação do estudo de isóbolos é de aproximadamente 20%. O coeficiente de variação de um estudo intratecal variou de cerca de 15% a 18%.

Portanto, para detectar uma diferença nominal de 30% na potência, precisaremos de N=27 por grupo para um projeto up-down com 90% de potência.

Considerações éticas:

Este estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e as Diretrizes de Boas Práticas Clínicas. O estudo será submetido a um Comitê de Ética em Pesquisa Multicêntrico seguido por Comitês de Ética em Pesquisa Locais para aprovação antes do início do estudo.

Avaliação de segurança:

Efeitos colaterais ou eventos adversos. As avaliações da pressão arterial, frequência respiratória, náusea, ânsia de vômito/vômito e sedação ocorrerão em intervalos de 5 minutos durante os primeiros 30 minutos após a inserção do cateter peridural e, em seguida, aos 45 minutos, se necessário. A incidência e gravidade de náuseas/vômitos/sedação serão avaliadas usando uma pontuação de classificação verbal.

Eventos adversos graves serão definidos como efeitos colaterais hemodinâmicos ou cerebrais fetais ou maternos ocorrendo dentro de 15 minutos após a injeção epidural ou espinhal

• Frequência cardíaca fetal < 100 bpm
• Hipotensão materna < 30% nível pré-peridural
• Bradicardia <50bpm
• Qualquer arritmia cardíaca
• Convulsões
• Danos neurológicos residuais
• Tontura ou dor de cabeça
• Febre > 38 graus centígrados

Todos os eventos adversos graves serão imediatamente relatados ao Comitê de Ética e à Autoridade Reguladora de Medicina e Saúde