イマチニブに対する分子反応が最適ではない早期 CP の Ph+ CML におけるニロチニブとイマチニブの有効性 (RE-NICE)

メシル酸イマチニブ (イマチニブ) は、CML の Ph+ クローンを抑制する Bcr-Abl チロシンキナーゼの不活性構造に結合します (Giles et al, 2005)。 これは CML に有効であり、治療の大きな進歩です。 標準用量のイマチニブでは、MMR と完全な分子反応 (CMR) の割合は、12 か月でそれぞれ 35% から 40% と 6% から 10% です。 これらの代替エンドポイントは、高い長期生存率と関連しています (Kantarjian et al, 2004)。

CCyR および MMR (イマチニブ治療後 12 か月で Bcr-Abl 転写産物レベルが少なくとも 3 log 低下したと定義) を有する患者の場合、24 か月で無増悪を維持できる確率は 95% であったのに対し、100% でした。 CCyR を達成したが MMR を達成しなかった患者では 85%、CCyR を達成しなかった患者では 85% (P < 0.001) (Hughes et al, 2003/Druker et al, 2006)。

イマチニブ 400 mg/日の継続投与では、24 か月の MMR は 54% (IRIS SmPC データ) ですが、高用量のイマチニブ 800 mg/日では、MMR は 70% になる可能性があります。 イマチニブの用量を増やすと、以前の IFN-α 療法に失敗した患者と以前に治療を受けていない患者の両方で、CCyR 率が 90% に改善されました (Cortes et al, 2005)。 より高い線量は、24 ヶ月でより高い MMR 率をもたらすと予想されます (Cortes et al, ASH 2004 poster)。 また、2年後でも、治療による累積的な主要/完全な細胞遺伝学的および分子的奏効率の継続的な増加があります(Kantarjian 2004)。

ニロチニブは、イマチニブと比較して効力が改善された新規の経口チロシンキナーゼ阻害剤です。 イマチニブ感受性 CML 細胞株の前臨床モデルでは、ニロチニブはイマチニブよりも 20 ～ 50 倍強力であり、イマチニブ耐性細胞株では 3 ～ 7 倍強力でした。 第 I 相用量漸増試験 [CAMN107A2101 試験] では、119 人のイマチニブ抵抗性 Ph+ CML および ALL 患者が、1 日 50 ～ 1200 mg のニロチニブまたは 400 mg と 600 mg を 1 日 2 回の単回経口投与で治療されました。 ニロチニブは、イマチニブに抵抗性を示した慢性期 CML 患者において、それぞれ 92% および 53% の高い血液学的奏効率および細胞遺伝学的奏効率をもたらした (CCyR は 35%)。 ニロチニブの忍容性プロファイルは許容範囲内であることが判明しました (Kantarjian et al, 2005)。 進行中の第 II 相試験の予備結果では、ニロチニブの有効性と安全性プロファイルが確認されているようです (Kantarjian et al, 2006)。

主要な分子反応の達成は、CML 療法における重要な短期目標であり、長期のイベントフリー生存を予測するように思われます。 この研究は、以前に主要な分子寛解が得られなかった個人における12か月の治療後の主要な分子反応の生成における、ニロチニブ400mgの1日2回の有効性を、患者の最大耐用量のイマチニブ(最適には800mg/日)と比較するように設計されています。 また、これらのエンドポイントの達成は予後的にも重要である可能性があるため、各治療群における主要な分子反応および完全な分子反応の割合も調べます。