急性冠症候群に苦しむ中国人患者における経口P2Y12受容体遮断薬の選択における遺伝子型ガイド対従来のアプローチ
調査の概要
詳細な説明
急性冠症候群 (ACS) は、死亡率、罹患率、経済的負担が高い疾患です。 通常、それは虚血性心疾患と、血小板の活性化、凝集、および血栓形成を引き起こす冠状動脈のアテローム硬化性プラークの破裂によって引き起こされます。 何十年もの間、抗血小板薬は ACS の管理の基礎であり、アスピリンと P2Y12 受容体遮断薬による二重抗血小板療法は、経皮的冠動脈インターベンションの有無にかかわらず、ACS 患者の標準治療です。 しかし、チエノピリジンの一種であるクロピドグレルは、薬物動態学的および薬力学的作用において個人差が大きく、特にアジア人集団において最適以下の抗血小板効果をもたらすことを示す証拠が増えています。 シトクロム P450 2C19 は、チエノピリジン代謝の重要な酵素であり、CYP2C19 の遺伝子多型は、経皮的冠動脈インターベンション後のクロピドグレル耐性および虚血性イベントに関連することが実証されています (1-3)。 CYP2C19 の LOF 対立遺伝子の有病率は、白人よりも中国人の方が高く (4)、以前の研究 (5) および別のアジアの国からの研究 (6) で文書化されているように、中国人患者のクロピドグレル耐性の程度が高い可能性があります。
ACS 治療におけるクロピドグレルの潜在的な制限を考慮して、アメリカとヨーロッパのガイドラインは、ACS 患者にチカグレロール (7) などの新しい P2Y12 遮断薬の使用を推奨しています。 これらの薬剤はより優れた抗虚血効果を持っていますが、特に出血合併症を起こしやすいと考えられている中国人患者では、出血リスクの増加と関連しています。 その結果、地元の医師は、白人の研究で臨床効果が証明されているにもかかわらず、これらの強力な抗血小板薬の使用に消極的です。 証拠は、CYP2C19 遺伝子型、血小板反応性、臨床転帰との間の相関関係を示しており、現在、CYP2C19 遺伝子型は、抗血小板薬の使用を導く薬理ゲノミクスアプローチにおける新たな標的です。 迅速なジェノタイピング技術の出現により (8)、適切な患者に適切な薬を投与できることが期待されています。
Verigene (Nanosphere、イリノイ州ノースブルック) は、ナノ粒子プローブを使用して全血からシトクロム P450 2C19 多型を迅速に検出するための FDA 承認のマイクロアレイ ベースのジェノタイピング アッセイです。 一塩基多型の検出には全血を使用し、結果は 2 ～ 4 時間で得られます。 適切なトレーニングと取り扱いにより、精度は 99% を超えると予想されます。 (9,10)
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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Hong Kong、香港
- Department of Medicine, the University of Hong Kong, Queen Mary Hospital, Hospital Authority
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18歳以上
- 急性冠症候群の診断
- P2Y12 受容体遮断薬ナイーブおよび P2Y12 受容体遮断薬の負荷用量の計画
除外基準:
- -透析中の慢性腎不全または1年以内の透析の計画
- 重篤な肝疾患
- 活動性出血性疾患
- -クロピドグレルまたはチカグレロールに禁忌またはアレルギーがある
- 頭蓋内出血の病歴
- 十分な避妊をしていない妊娠中または出産の可能性のある女性
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：遺伝子型ガイドグループ
患者には標準用量のクロピドグレルが投与されます (臨床プロトコルに従って 300mg または 600mg のいずれか)。 迅速な遺伝子検査（Verigene）のために血液が採取され、結果は2〜4時間で予想されます. 患者のクロピドグレル代謝が中程度または不良の場合は、抗血小板反応を増強するためにチカグレロル 180mg の負荷量が投与されます。 P2Y12受容体遮断薬の使用を導くアプローチとは別に、すべての患者は、投薬や冠動脈インターベンションを含む通常の臨床ケアに従って治療されます。 迅速な遺伝子検査の精度を確認するために、従来のポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 法を使用した CYP2C19 ジェノタイピング用の標準検査室にも血液が送られます。 最初のクロピドグレル負荷の 24 時間後に、血液を採取して、verifyNow P2Y12 アッセイ (Accumetrics) によって血小板反応性を測定します。 糖タンパク質 IIbIIIa 阻害剤 (Integrilin) を使用する場合、verifyNow P2Y12 アッセイは、Integrilin の中止の 48 時間後に実行されます。 |
血小板凝集阻害剤。 薬物クラスのチエノピリジンの P2Y12 受容体遮断薬でもあります。 増加する証拠は、クロピドグレルが薬物動態学的および薬力学的作用において個人間で広い変動性を有し、特にアジア人集団において最適以下の抗血小板効果をもたらすことを示しています。 300mgまたは600mgの標準負荷量（臨床プロトコルによる）が患者に投与されます。
他の名前：
血小板凝集阻害剤。 この薬剤はより優れた抗虚血効果を持っていますが、特に出血合併症を起こしやすいと考えられている中国人患者では、出血リスクの増加と関連しています. 180mgの負荷用量が使用されます。
他の名前：
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ACTIVE_COMPARATOR：クリニカルガイドグループ
患者には標準用量のクロピドグレルが投与されます (臨床プロトコルに従って 300mg または 600mg のいずれか)。 P2Y12受容体遮断薬の使用を導くアプローチとは別に、すべての患者は、投薬や冠動脈インターベンションを含む通常の臨床ケアに従って治療されます。 迅速な遺伝子検査の精度を確認するために、従来のポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 法を使用した CYP2C19 ジェノタイピング用の標準検査室にも血液が送られます。 最初のクロピドグレル負荷の 24 時間後、血液を採取して、血小板凝集を測定する光透過ベースの光学検出を使用する FDA 承認のポイントオブケア装置である verifyNow P2Y12 アッセイ (Accumetrics) によって血小板反応性を測定します。 糖タンパク質 IIbIIIa 阻害剤 (Integrilin) を使用する場合、verifyNow P2Y12 アッセイは、Integrilin の中止の 48 時間後に実行されます。 |
血小板凝集阻害剤。 薬物クラスのチエノピリジンの P2Y12 受容体遮断薬でもあります。 増加する証拠は、クロピドグレルが薬物動態学的および薬力学的作用において個人間で広い変動性を有し、特にアジア人集団において最適以下の抗血小板効果をもたらすことを示しています。 300mgまたは600mgの標準負荷量（臨床プロトコルによる）が患者に投与されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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VerifyNow P2Y12アッセイで測定されたクロピドグレルの初期負荷の24時間後の血小板反応性
時間枠：24時間
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VerifyNow P2Y12アッセイで測定されたクロピドグレルの初期負荷の24時間後の血小板反応性
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24時間
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VerifyNow P2Y12アッセイで測定されたクロピドグレルの初期負荷の1か月後の血小板反応性
時間枠：1ヶ月
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VerifyNow P2Y12アッセイで測定されたクロピドグレルの初期負荷の1か月後の血小板反応性
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1ヶ月
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Shuldiner AR, O'Connell JR, Bliden KP, Gandhi A, Ryan K, Horenstein RB, Damcott CM, Pakyz R, Tantry US, Gibson Q, Pollin TI, Post W, Parsa A, Mitchell BD, Faraday N, Herzog W, Gurbel PA. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA. 2009 Aug 26;302(8):849-57. doi: 10.1001/jama.2009.1232.
- Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, Quteineh L, Drouet E, Meneveau N, Steg PG, Ferrieres J, Danchin N, Becquemont L; French Registry of Acute ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) Investigators. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med. 2009 Jan 22;360(4):363-75. doi: 10.1056/NEJMoa0808227. Epub 2008 Dec 22.
- Mega JL, Simon T, Collet JP, Anderson JL, Antman EM, Bliden K, Cannon CP, Danchin N, Giusti B, Gurbel P, Horne BD, Hulot JS, Kastrati A, Montalescot G, Neumann FJ, Shen L, Sibbing D, Steg PG, Trenk D, Wiviott SD, Sabatine MS. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA. 2010 Oct 27;304(16):1821-30. doi: 10.1001/jama.2010.1543.
- Myrand SP, Sekiguchi K, Man MZ, Lin X, Tzeng RY, Teng CH, Hee B, Garrett M, Kikkawa H, Lin CY, Eddy SM, Dostalik J, Mount J, Azuma J, Fujio Y, Jang IJ, Shin SG, Bleavins MR, Williams JA, Paulauskis JD, Wilner KD. Pharmacokinetics/genotype associations for major cytochrome P450 enzymes in native and first- and third-generation Japanese populations: comparison with Korean, Chinese, and Caucasian populations. Clin Pharmacol Ther. 2008 Sep;84(3):347-61. doi: 10.1038/sj.clpt.6100482. Epub 2008 Mar 19.
- Chan MY, Tan K, Tan HC, Huan PT, Li B, Phua QH, Lee HK, Lee CH, Low A, Becker RC, Ong WC, Richards MA, Salim A, Tai ES, Koay E. CYP2C19 and PON1 polymorphisms regulating clopidogrel bioactivation in Chinese, Malay and Indian subjects. Pharmacogenomics. 2012 Apr;13(5):533-42. doi: 10.2217/pgs.12.24.
- Chae H, Kim M, Koh YS, Hwang BH, Kang MK, Kim Y, Park HI, Chang K. Feasibility of a microarray-based point-of-care CYP2C19 genotyping test for predicting clopidogrel on-treatment platelet reactivity. Biomed Res Int. 2013;2013:154073. doi: 10.1155/2013/154073. Epub 2013 Mar 28.
- Buchan BW, Peterson JF, Cogbill CH, Anderson DK, Ledford JS, White MN, Quigley NB, Jannetto PJ, Ledeboer NA. Evaluation of a microarray-based genotyping assay for the rapid detection of cytochrome P450 2C19 *2 and *3 polymorphisms from whole blood using nanoparticle probes. Am J Clin Pathol. 2011 Oct;136(4):604-8. doi: 10.1309/AJCPCPU9Q2IRNYXC.
- Bernlochner I, Mayer K, Morath T, Orban M, Schulz S, Schomig A, Braun S, Kastrati A, Sibbing D. Antiplatelet efficacy of prasugrel in patients with high on-clopidogrel treatment platelet reactivity and a history of coronary stenting. Thromb Haemost. 2013 Mar;109(3):517-24. doi: 10.1160/TH12-08-0552. Epub 2013 Jan 17.
- Tam CC, Kwok J, Wong A, Yung A, Shea C, Kong SL, Tang WH, Siu D, Chan R, Lee S. Genotyping-guided approach versus the conventional approach in selection of oral P2Y12 receptor blockers in Chinese patients suffering from acute coronary syndrome. J Int Med Res. 2017 Feb;45(1):134-146. doi: 10.1177/0300060516677190. Epub 2016 Dec 22.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- UW 13-402
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急性冠症候群の臨床試験
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