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局所進行ステージ IIIA/B の非小細胞肺癌における標準的な一次化学療法および放射線療法とニボルマブの併用 (NICOLAS)

2022年8月23日 更新者：ETOP IBCSG Partners Foundation

局所進行ステージIIIA/Bの非小細胞肺癌における標準的な一次化学療法および放射線療法への同時抗PD 1ニボルマブの追加の安全性および有効性を評価する第II相試験

この研究の目的は、進行NSCLC患者に施される現在の標準治療（化学療法と放射線療法）にニボルマブを追加した場合の忍容性（副作用の程度）と有効性（治療の効果）を調査することです。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

過去 10 年間で、化学療法と放射線療法の併用が、ステージ III の非小細胞肺癌 (NSCLC) のほとんどの患者にとって第一選択の治療法になりました。

しかしながら、併用療法の５年後に生存している患者は約３０％にすぎない。 これらの数値は、手術を追加してもほぼ同じままです。 化学放射線療法後、患者の少なくとも 30 ～ 40% が、最初の再発部位として CT スキャンで局所的な腫瘍の進行を示します。 また、手術後、患者の約 30% が最初の再発部位として局所的に機能しなくなります。 さらに、半数以上の患者が最終的に遠隔転移を発症しますが、これは病期分類時に存在していても検出されなかった可能性があるか、持続性または再発性の局所疾患に起因する可能性があります。 したがって、長期生存率と治癒率を改善するには、局所および遠隔の両方の疾患部位に優先的に取り組む新しいアプローチが必要であることは明らかです。

長期生存率を改善する試みには、放射線療法の線量の増加/加速、新しい化学療法の組み合わせ、および標準レジメンへの生物剤と癌ワクチンの追加が含まれます。 現在のところ、これらのいずれも改善された結果を示していません。

NSCLC の免疫プロファイルの理解が深まると、PD-1 や CTLA-4 などの抗がん免疫応答の抑制に関与する阻害分子を含む免疫療法戦略が生まれました。 活性化 T 細胞上に発現する免疫チェックポイント受容体 PD-1 を阻害する治験中のモノクローナル抗体であるニボルマブは、治療歴のある進行 NSCLC 患者を対象とした複数の試験で肯定的な結果を示しています。 ただし、抗PD1または抗PDL1化合物を使用した臨床試験を通じて、重度または致命的な肺炎のまれなケースが報告されています。

前臨床データは、局所放射線療法と抗PD-1を組み合わせることにより、明確な有益な効果を一貫して示しています。 局所腫瘍制御が増加しただけでなく、遠隔転移に対する「アブスコパル」効果も観察できました。 放射線療法は明らかに「その場での」腫瘍ワクチン接種として作用し、体のすべての部位で特異的な抗腫瘍免疫を誘導し、抗 PD-1 との組み合わせにより臨床的な抗腫瘍効果をもたらす可能性があります。

これらのモデルでは、抗 PD-1/PD-L1 抗体の同時投与は、逐次的アプローチよりも効率的に抗腫瘍免疫応答を誘発しました。

免疫療法の役割は現在、進行NSCLCのすべての治療ラインにおける単剤療法として、または化学療法またはチロシンキナーゼ阻害剤との併用療法として評価されていますが、早期NSCLCアジュバント設定における単剤療法、および根治的化学放射線療法の完了後の地固め療法における単剤療法として、放射線療法との併用はまだ評価されていません。 緩和設定での同時治療の逸話的データは、そのような組み合わせの許容可能な安全性と良好な忍容性を示唆しています。

NICOLAS試験は当初、化学放射線療法と同時にチェックポイント阻害の安全性を前向きに評価するために開発されました。

要約すると、ステージ III の NSCLC と診断された患者の予後を改善するための集学的治療の明確なアンメット ニーズがあり、化学放射線療法と抗 PD-1 抗体の併用を支持する強力な理論的根拠があります。 主な理論的懸念は、放射線療法とチェックポイント阻害剤の両方のまれな毒性である肺臓炎の発症です。 したがって、進行中の現在の試験の主な目的は、ニボルマブ治療と組み合わせた化学放射線療法で治療されている患者の肺臓炎の発生率を評価することです。

プロトコル修正 2 の根拠:

NICOLAS 試験が開始されて以来、化学放射線療法と抗 PD-1 抗体などの免疫チェックポイント阻害を組み合わせた状況は急速に変化し、新たな機会が開かれました。

抗 PD-1 治療の化学放射線療法への最適な統合を調査するために、学際的な肺癌コミュニティの非常に強い関心があります。 現在、5 か国 11 施設が NICOLAS の治験に向けて活動を開始しており、積極的に (予定よりも早く) 募集を行っています。 この勢いを利用することで、グレード2以上の肺炎の実現可能性を判断するだけでなく、同時治療の有効性を評価する力に到達するために、追加の患者を迅速に募集することができます.

これまでのところ、定期的な安全性レビュー中に、ETOP IDMC は化学放射線療法単独と比較して追加の毒性を観察しませんでした。

PACIFIC 試験の最初に計画された解析 (化学療法と放射線療法の同時治療、その後抗 PD-L1 デュルバルマブまたは経過観察、NCT02125461 で治療されたステージ III NSCLC) では、主要評価項目である無増悪生存期間 (PFS) の増加が示されました。全生存期間（OS）とともに。 完全な詳細はまだわかっていませんが、化学放射線療法と抗 PD-1 治療を組み合わせた前臨床の理論的根拠は、重大な毒性なしに臨床試験にうまく移行できるようです。

Keynote 001試験の最近の二次分析は、放射線療法と免疫療法の相乗効果を示しています。 この国際的な多施設共同第 I 相試験では、進行性の局所進行性または転移性 NSCLC 患者におけるペムブロリズマブ単剤療法の効果が評価されました。 患者は複数の拡張コホートに割り当てられ、全身療法を受けていない患者と、1 つまたは 2 つの以前のレジメン後に進行した患者を含めることができました。

この研究の結果は、ペムブロリズマブの効果が、以前に放射線療法を受けた患者よりも以前に放射線療法を受けた患者で有意に高いことを示しました。

これらの発見は、抗腫瘍免疫応答を増強する放射線療法の能力を強調した前臨床研究とよく一致していました。

重篤な肺毒性がなく、化学放射線療法と抗 PD-1 の明らかな利点があり、NICOLAS 研究グループの関心が高いため、NICOLAS 試験プロトコルを修正して患者数を拡大することを提案します。有効性の読み出し (進行のない生存) に十分な電力に到達します。

研究の種類

介入

入学 (実際)

94

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • オランダ
      • Amsterdam、オランダ
        • VUMC
      • Maastricht、オランダ、6229 ET
        • Maastro Clinic
  • スイス
      • Fribourg、スイス、1708
        • HFR Fribourg- Hôpital cantonal
      • Winterthur、スイス、8401
        • Kantonsspital Winterthur
      • Zurich、スイス、8032
        • Hirslanden Klinik Zürich
      • Zürich、スイス
        • University Hospital Zürich
  • スペイン
      • Barcelona、スペイン、08035
        • Vall d'Hebron University Hospital
      • Barcelona、スペイン、08907
        • Catalan Institute of Oncology
      • Toledo、スペイン、45071
        • Hospital Virgen de la Salud
  • ドイツ
      • Munich、ドイツ
        • Thoracic Oncology Centre Munich
  • ベルギー
      • Leuven、ベルギー
        • University Hospital Leuven

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

14年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • -組織学的または細胞学的に確認された非小細胞肺癌
  • -第7 TNM分類による局所進行IIIA期またはIII B期（T0-3 N2-3またはT4N0-3 M0）のNSCLC。

最初のプラチナ ベースの化学療法サイクル開始前 35 日以内:

  • 明らかな cT4 疾患を除き、リンパ節の状態 N2 または N3 を証明する必要があります (生検、EBUS、縦隔鏡検査または胸腔鏡検査によって)。
  • 全身 FDG-PET に加えて、PET に加えて、または PET と組み合わせて、胸部/上腹部 (胸部の上部から副腎まで、肝臓と腎臓全体を含む) の造影 CT。
  • 病期診断時に脳 MRI（望ましい）または静脈内造影を伴う高品質の脳 CT が必須。
  • -測定可能な疾患（RECIST v1.1基準による）
  • 18歳以上
  • 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) パフォーマンスステータス 0-1
  • 平均余命 > 3ヶ月
  • -プラチナベースの化学療法の最大3週間サイクルの以前の配信
  • 以前の治療によるすべての有害事象 (この試験の文脈における最初の化学療法サイクルを含む) は、グレード 2 未満に解消されました (疲労、脱毛症、吐き気、食欲不振、および末梢神経障害を除く)。
  • 十分な血液学的機能:
  • 白血球≧2000/μL
  • ヘモグロビン≧9g/dL
  • 好中球数≧1×109/L
  • 血小板数≧100×109/L
  • 十分な肝機能:
  • -総ビリルビン≤1.5 x ULN（総ビリルビンが3.0 mg / dl未満のギルバート症候群の患者を除く）
  • ALT ≤3 × ULN
  • アルカリホスファターゼ≤5 x ULN。
  • 十分な腎機能: 計算されたクレアチニンクリアランス ≥ 30 ml/分 (Cockroft-Gault による):
  • シスプラチンを投与されている患者では 60ml/分以上
  • カルボプラチンを投与されている患者では、30ml/分以上。
  • 肺機能 FEV1 が 1.0 l または予測値の 40% を超え、かつ DLCO の予測値が 30% を超える
  • -適切な治療コンプライアンスが可能で、正しいフォローアップにアクセスできる患者。
  • 過去2年間に最後の月経を経験した女性を含む、出産の可能性のある女性は、試験登録前の7日以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 この検査は、ニボルマブ治療を開始する前の 24 時間以内に、2 回目のニボルマブ投与の前に繰り返す必要があります。 妊娠検査は、ニボルマブ治療の中止後、約 30 日後と約 70 日後に繰り返す必要があります。
  • 治験治療に関する書面によるインフォームド コンセント (IC) は、治験に関連する評価および/または介入の前に、患者と治験責任医師が署名し、日付を記入する必要があります。

除外基準:

  • -小細胞と非小細胞の組織学的特徴が混在する患者
  • -悪性であることが証明された胸水または心嚢液のある患者
  • NSCLCに対する以前の化学療法、放射線療法または分子標的療法（この試験への登録前に行われた1サイクルの化学療法を除く）
  • -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患のある患者。 白斑、I型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態がある場合、患者は登録を許可されます。
  • -過去3年間に以前または付随する悪性腫瘍を患っていた患者ただし、適切に治療された皮膚の基底細胞または扁平上皮癌、子宮頸部または膀胱の上皮内癌、乳房の上皮内乳管癌。
  • -制御されていない活動性感染症および患者の参加能力に影響を与える可能性のあるその他の深刻な根本的な医療プロセスを含むがこれらに限定されない、他の深刻な疾患または臨床状態の患者 試験に参加する。
  • -全身の抗生物質または抗ウイルス、抗菌、抗真菌療法を必要とする進行中の臨床的に深刻な感染症。
  • -ニボルマブまたはその賦形剤に対する既知または疑われる過敏症
  • -モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴
  • -試験への患者の参加または試験結果の評価を妨げる可能性のある薬物乱用、医学的、心理的または社会的状態。
  • -根底にある間質性肺疾患または肺線維症の確立された病理学的診断
  • 妊娠中または授乳期の女性
  • -試験治療中、およびニボルマブの最後の投与後少なくとも7か月（男性参加者）および5か月（女性参加者）の期間、効果的な避妊法を使用する意思がない、出産の可能性のある性的に活発な男性および女性。
  • -同時抗がん全身療法を受けている患者
  • HIV、活動性のB型肝炎またはC型肝炎感染
  • -胸部への以前の放射線療法（含める前）、乳がんの放射線療法を含む
  • -平均線量> 20 GyまたはV20> 35％の肺への計画された放射線療法
  • 治験登録前3週間以内に治験薬による治療を受けた患者
  • -転移性疾患（全身のPETおよびCTスキャンだけでなく、ステージング時の静脈造影を伴うMRIまたは高品質CTによる脳の必須評価）
  • -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4抗体、またはT細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物による以前の治療

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：同時ニボルマブによる化学放射線療法
標準的な化学放射線療法と同時にニボルマブ 360mg を 4 回投与した後、ニボルマブ治療開始から最大 1 年間 480mg を投与します。
薬：ニボルマブ
ニボルマブは、プログラム死-1 (PD-1) 細胞表面膜受容体を標的とする完全ヒトモノクローナル抗体です。 PD-1 は、活性化された T および B リンパ球によって発現される負の調節分子です。PD-1 がそのリガンドである 1 (PD-L1) および 2 (PD-L2) に結合すると、リンパ球の活性化が下方制御されます。 ニボルマブは、プログラム細胞死タンパク質 1 (PD-1) とそのリガンドである PD-L1 および PD-L2 との相互作用を阻害し、T 細胞の増殖を促進します。
他の名前：
  • BMS-936558

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
-グレード3以上の肺臓炎（CTCAE v4.0）、放射線療法後6か月まで
時間枠：登録から放射線治療後6ヶ月までの期間
これは、CTCAE v4.0 グレード 3 以上の肺臓炎のエピソードがなく、放射線療法後 6 か月まで到達した患者の数として定義されます。 これは、放射線療法後少なくとも 6 か月間追跡されたすべての患者の主要評価項目として使用されます。
登録から放射線治療後6ヶ月までの期間

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
RECIST v1.1 (PFS) による無増悪生存
時間枠：最初の患者の登録日から3年まで、これは最後の患者の登録から1年後（すなわち、2016年9月から2019年9月まで）

主要な副次評価項目である PFS は、登録日から最初に記録された進行または死亡までの時間として定義されます (進行が記録されていない場合)。 PFS イベントのない患者の場合、最後の腫瘍評価で打ち切りが行われます。

データベースのカットオフ: 2019 年 9 月 18 日
最初の患者の登録日から3年まで、これは最後の患者の登録から1年後（すなわち、2016年9月から2019年9月まで）
(Grade ≥3) 無肺炎率
時間枠：最初の患者の登録日から3年まで、これは最後の患者の登録から1年後（すなわち、2016年9月から2019年9月まで）
Kaplan-Meier 法に基づいて 1 年で評価された TFP3 の割合。ここで、TFP3 は、登録日からグレード 3 以上の最初の肺臓炎が記録されるまでの時間として定義されます。
最初の患者の登録日から3年まで、これは最後の患者の登録から1年後（すなわち、2016年9月から2019年9月まで）
客観的奏効率 (ORR)
時間枠：最初の患者の登録日から3年まで、これは最後の患者の登録から1年後（すなわち、2016年9月から2019年9月まで）

客観的応答率 (ORR) は、客観的応答 (OR) を持つ患者のパーセンテージとして定義されます。

ORは、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST v1.1）を使用して決定されました。 OR は、すべての治療における最良の全体的な反応 (完全反応 (すべての標的および非標的病変の消失; 新しい病変なし) または部分反応 (標的病変の最大直径の合計の減少; 新しい病変なし)) として定義されます。登録から試験治療の終了までの評価ポイント。 放射線腫瘍評価は、CT スキャンを使用して実行されました。
最初の患者の登録日から3年まで、これは最後の患者の登録から1年後（すなわち、2016年9月から2019年9月まで）
治療失敗までの時間 (TTF)。
時間枠：最初の患者の登録日から3年まで、これは最後の患者の登録から1年後（すなわち、2016年9月から2019年9月まで）
治療失敗までの時間（TTF）は、登録から何らかの理由で試験治療が中止されるまでの時間として定義されます。 治療終了後に発生した疾患の進行、治療毒性、死亡、離脱、および経過観察の喪失がイベントと見なされます。
最初の患者の登録日から3年まで、これは最後の患者の登録から1年後（すなわち、2016年9月から2019年9月まで）
全生存期間 (OS)
時間枠：最初の患者の登録日から 4 年間 (すなわち、2016 年 9 月から 2020 年 9 月まで)。
OS は、登録日から何らかの原因による死亡までの時間として定義されます。 OSイベント（死亡）のない患者は、最後のフォローアップ日に打ち切られました
最初の患者の登録日から 4 年間 (すなわち、2016 年 9 月から 2020 年 9 月まで)。

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

ETOP IBCSG Partners Foundation

協力者

Bristol-Myers Squibb
Frontier Science Foundation, Hellas

捜査官

  • スタディチェア：Solange Peters, MD PhD、University of Lausanne Hospitals

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2015年11月25日

一次修了 (実際)

2020年2月29日

研究の完了 (実際)

2020年3月31日

試験登録日

最初に提出

2015年4月30日

QC基準を満たした最初の提出物

2015年4月30日

最初の投稿 (見積もり)

2015年5月5日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2022年8月24日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2022年8月23日

最終確認日

2022年8月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • ETOP 6-14 NICOLAS
  • 2014-005097-11 (EudraCT番号)
  • SNCTP000001672 (レジストリ識別子：Swiss National Clinical Trials Portal (SNCTP))

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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