Комбинация ниволумаба со стандартной химиотерапией первой линии и лучевой терапией при местнораспространенном немелкоклеточном раке легкого стадии IIIA/B (NICOLAS)

За последнее десятилетие сопутствующая химиотерапия и лучевая терапия стали лечением первого выбора для большинства пациентов с немелкоклеточным раком легкого III стадии (НМРЛ).

Однако только около 30% пациентов живут через 5 лет после сопутствующей терапии. Эти цифры остаются примерно такими же с добавлением операции. После химиолучевой терапии по крайней мере у 30-40% пациентов на КТ выявляется местная прогрессия опухоли в качестве первого очага рецидива. Кроме того, после операции около 30% пациентов отмечают локальную несостоятельность в качестве первого очага рецидива. Кроме того, более чем у половины пациентов в конечном итоге развиваются отдаленные метастазы, которые могли присутствовать, но не были обнаружены во время постановки диагноза, или которые могли возникнуть в результате персистирующего или рецидивирующего локального заболевания. Таким образом, очевидно, что для улучшения долгосрочной выживаемости и показателей излечения необходимы новые подходы, предпочтительнее воздействующие как на локальные, так и на отдаленные очаги заболевания.

Попытки улучшить долгосрочную выживаемость включают эскалацию/ускорение дозы лучевой терапии, новые комбинации химиотерапии и добавление биологических агентов и противораковых вакцин к стандартным схемам. В настоящее время ни один из них не продемонстрировал улучшения результатов.

Улучшение понимания иммунного профиля НМРЛ привело к иммунотерапевтическим стратегиям, включая ингибиторные молекулы, ответственные за отмену противоракового иммунного ответа, такие как PD-1 и CTLA-4. Ниволумаб, исследуемое моноклональное антитело, которое ингибирует рецептор контрольной точки иммунного ответа PD-1, экспрессируемый на активированных Т-клетках, продемонстрировал положительные результаты в нескольких исследованиях у ранее леченных пациентов с распространенным НМРЛ. Однако во время клинических испытаний с использованием соединений анти-PD1 или анти-PDL1 сообщалось о редких случаях тяжелого или летального пневмонита.

Доклинические данные постоянно показывают явный положительный эффект при сочетании местной лучевой терапии и анти-PD-1. Не только усиливался локальный контроль над опухолью, но и можно было наблюдать «абскопальный» эффект на отдаленные метастазы. Лучевая терапия явно действовала как противоопухолевая вакцинация «in situ», приводя к индукции специфического противоопухолевого иммунитета во всех участках тела, что могло привести к клиническому противоопухолевому эффекту из-за комбинации с анти-PD-1.

В этих моделях одновременное введение антител против PD-1/PD-L1 было более эффективным для провоцирования противоопухолевого иммунного ответа, чем последовательный подход.

В то время как роль иммунотерапии в настоящее время оценивается в качестве монотерапии или в сочетании с химиотерапией или ингибиторами тирозинкиназы во всех линиях лечения распространенного НМРЛ, в качестве монотерапии при раннем адъювантном лечении НМРЛ, а также монотерапии при консолидации после завершения радикальной химиолучевой терапии, его еще не оценивали в сочетании с лучевой терапией. Неподтвержденные данные о одновременном лечении в паллиативных условиях предполагают приемлемую безопасность и хорошую переносимость такой комбинации.

Первоначально исследование NICOLAS было разработано для проспективной оценки безопасности ингибирования контрольных точек одновременно с химиолучевой терапией.

Таким образом, существует определенная неудовлетворенная потребность в междисциплинарной помощи для улучшения прогноза пациентов с диагнозом НМРЛ III стадии, с веским обоснованием в поддержку комбинации химиолучевой терапии с анти-PD-1. Основной теоретической проблемой является развитие пневмонита, редкой токсичности как лучевой терапии, так и ингибиторов контрольных точек. Таким образом, основной целью текущего исследования является оценка частоты пневмонитов у пациентов, получающих химиолучевую терапию в сочетании с лечением ниволумабом.

Обоснование поправки к протоколу 2:

С тех пор, как было начато исследование NICOLAS, ландшафт сочетания химио-лучевой терапии с ингибированием иммунных контрольных точек, таких как антитела против PD-1, быстро изменился, открывая новое окно возможностей.

Многопрофильное сообщество, занимающееся раком легких, проявляет большой интерес к изучению оптимальной интеграции лечения анти-PD-1 в химиолучевую терапию. В настоящее время 11 сайтов из 5 стран активированы для испытания NICOLAS и активно набираются (с опережением графика). Использование этого импульса позволит нам быстро набрать дополнительных пациентов, чтобы достичь мощности не только для определения целесообразности в отношении пневмонита 2 степени и выше, но и для оценки эффективности сопутствующего лечения.

До сих пор во время регулярного обзора безопасности ETOP IDMC не наблюдал какой-либо дополнительной токсичности по сравнению с химиолучевой терапией.

Первый запланированный анализ исследования PACIFIC (стадия III НМРЛ, получавших одновременную химиотерапию и лучевую терапию, с последующим лечением дурвалумабом против PD-L1 или наблюдением, NCT02125461) показал увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП), которая была ко-первичной конечной точкой вместе с общей выживаемостью (ОС). Все подробности пока неизвестны, но похоже, что доклинические обоснования комбинированной химио-лучевой терапии и лечения анти-PD-1 могут быть успешно перенесены в клинические испытания без серьезной токсичности.

Недавний вторичный анализ исследования Keynote 001 указывает на синергетическое воздействие лучевой терапии и иммунотерапии. В этом международном многоцентровом исследовании фазы I оценивался эффект монотерапии пембролизумабом у пациентов с прогрессирующим местно-распространенным или метастатическим НМРЛ. Пациенты были разделены на несколько расширенных когорт, чтобы включить пациентов, ранее не получавших системную терапию, и тех, у кого наблюдалось прогрессирование заболевания после одного или двух предыдущих режимов.

Результаты этого исследования показали, что эффект пембролизумаба был значительно выше у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, чем у пациентов без предшествующей лучевой терапии.

Эти результаты хорошо согласуются с данными доклинических исследований, подчеркивающих способность лучевой терапии усиливать противоопухолевый иммунный ответ.

При отсутствии серьезной легочной токсичности, очевидных преимуществах химиолучевой терапии и анти-PD-1, а также высокого интереса исследовательской группы NICOLAS мы предлагаем изменить протокол исследования NICOLAS, чтобы увеличить количество пациентов, чтобы достичь достаточной мощности для считывания эффективности (выживаемость без прогрессирования).