NIvolumab-KOMbination mit Standard-Erstlinien-Chemotherapie und Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom im Stadium IIIA/B (NICOLAS)

In den letzten zehn Jahren hat sich die gleichzeitige Chemotherapie und Strahlentherapie für die meisten Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium III zur Behandlung der ersten Wahl entwickelt.

Allerdings leben nur etwa 30 % der Patienten 5 Jahre nach der Begleittherapie. Diese Zahlen bleiben ungefähr gleich, wenn man die Operation hinzufügt. Nach Chemo-Radiotherapie zeigen mindestens 30-40 % der Patienten eine lokale Tumorprogression auf CT-Scans als erste Rezidivstelle. Auch nach der Operation versagen etwa 30 % der Patienten lokal als erste Rezidivstelle. Darüber hinaus entwickeln mehr als die Hälfte der Patienten schließlich Fernmetastasen, die zum Zeitpunkt des Staging vorhanden, aber unentdeckt waren, oder die von einer anhaltenden oder wiederkehrenden lokalen Erkrankung herrühren können. Es ist daher offensichtlich, dass neue Ansätze benötigt werden, die vorzugsweise sowohl lokale als auch entfernte Krankheitsorte angehen, um das langfristige Überleben und die Heilungsraten zu verbessern.

Versuche, das Langzeitüberleben zu verbessern, umfassen eine Erhöhung/Beschleunigung der Strahlentherapiedosis, neue Kombinationen von Chemotherapien und das Hinzufügen von biologischen Wirkstoffen und Krebsimpfstoffen zu Standardbehandlungen. Derzeit hat keines davon ein verbessertes Ergebnis gezeigt.

Ein verbessertes Verständnis des Immunprofils von NSCLC hat zu immuntherapeutischen Strategien geführt, einschließlich inhibitorischer Moleküle, die für die Aufhebung einer Anti-Krebs-Immunantwort verantwortlich sind, wie PD-1 und CTLA-4. Nivolumab, ein in der Erprobung befindlicher monoklonaler Antikörper, der den auf aktivierten T-Zellen exprimierten Immun-Checkpoint-Rezeptor PD-1 hemmt, hat in mehreren Studien bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC positive Ergebnisse gezeigt. In klinischen Studien mit Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Verbindungen wurden jedoch seltene Fälle von schwerer oder tödlicher Pneumonitis berichtet.

Präklinische Daten zeigen durchweg eine klare vorteilhafte Wirkung durch die Kombination von lokaler Strahlentherapie und Anti-PD-1. Nicht nur die lokale Tumorkontrolle wurde erhöht, sondern es konnte auch ein „abskopaler“ Effekt auf Fernmetastasen beobachtet werden. Die Strahlentherapie wirkte eindeutig als "in situ"-Tumorimpfung, was zur Induktion einer spezifischen Anti-Tumor-Immunität an allen Stellen des Körpers führte, die aufgrund der Kombination mit Anti-PD-1 zu einer klinischen Anti-Tumor-Wirkung führen könnte.

In diesen Modellen war die gleichzeitige Verabreichung von Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern effizienter, um eine Anti-Tumor-Immunantwort hervorzurufen, als der sequentielle Ansatz.

Während die Rolle der Immuntherapie derzeit als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie oder Tyrosinkinase-Inhibitoren in allen Behandlungslinien des fortgeschrittenen NSCLC, als Monotherapie in der adjuvanten Behandlung des frühen NSCLC sowie als Monotherapie in der Konsolidierung nach Abschluss der definitiven Chemo-Radiotherapie evaluiert wird, es wurde noch nicht in Kombination mit Strahlentherapie untersucht. Anekdotische Daten zur gleichzeitigen Behandlung in der palliativen Umgebung deuten auf eine akzeptable Sicherheit und gute Verträglichkeit einer solchen Kombination hin.

Die NICOLAS-Studie wurde ursprünglich entwickelt, um prospektiv die Sicherheit der Checkpoint-Hemmung gleichzeitig mit Chemo-Radiotherapie zu bewerten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es einen eindeutig ungedeckten Bedarf an multidisziplinärer Versorgung gibt, um die Prognose von Patienten zu verbessern, bei denen NSCLC im Stadium III diagnostiziert wurde, mit einer starken Begründung, die die Kombination von Chemo-Radiotherapie mit Anti-PD-1 unterstützt. Ein großes theoretisches Problem ist die Entwicklung von Pneumonitis, einer seltenen Toxizität sowohl von Strahlentherapie als auch von Checkpoint-Inhibitoren. Das Hauptziel der laufenden aktuellen Studie ist daher die Bewertung der Pneumonitisrate bei Patienten, die mit einer Chemo-Radiotherapie in Kombination mit einer Nivolumab-Behandlung behandelt werden.

Begründung für Protokolländerung 2:

Seit Beginn der NICOLAS-Studie hat sich die Landschaft der Kombination von Chemo-Radiotherapie mit Immun-Checkpoint-Hemmung, wie z. B. Anti-PD-1-Antikörpern, schnell verändert und ein neues Zeitfenster eröffnet.

Es besteht ein sehr starkes Interesse der multidisziplinären Lungenkrebsgemeinschaft, die optimale Integration der Anti-PD-1-Behandlung in die Chemo-Radiotherapie zu untersuchen. Derzeit sind 11 Zentren aus 5 Ländern für die NICOLAS-Studie aktiviert und rekrutieren stark (früher als geplant). Die Nutzung dieser Dynamik wird es uns ermöglichen, schnell weitere Patienten zu rekrutieren, um nicht nur die Machbarkeit in Bezug auf Pneumonitis Grad 2 und darüber zu bestimmen, sondern auch die Wirksamkeit der gleichzeitigen Behandlung zu bewerten.

Bisher hat das ETOP IDMC während der regelmäßigen Sicherheitsüberprüfung keine zusätzliche Toxizität im Vergleich zur alleinigen Chemo-Radiotherapie festgestellt.

Eine erste geplante Analyse der PACIFIC-Studie (NSCLC im Stadium III, behandelt mit gleichzeitiger Chemotherapie und Strahlentherapie, gefolgt von Durvalumab gegen PD-L1 oder Beobachtung, NCT02125461) zeigte ein erhöhtes progressionsfreies Überleben (PFS), das der co-primäre Endpunkt war zusammen mit dem Gesamtüberleben (OS). Die vollständigen Details sind noch nicht bekannt, aber es scheint, dass die vorklinischen Begründungen einer kombinierten Chemo-Radiotherapie und einer Anti-PD-1-Behandlung ohne ernsthafte Toxizität erfolgreich in klinische Studien übertragen werden können.

Eine kürzlich durchgeführte Sekundäranalyse der Keynote 001-Studie weist auf synergistische Wirkungen von Strahlentherapie und Immuntherapie hin. Diese internationale, multizentrische Phase-I-Studie untersuchte die Wirkung einer Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit progressivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC. Die Patienten wurden mehreren Expansionskohorten zugeordnet, um die Aufnahme von Patienten zu ermöglichen, die bei einer systemischen Therapie naiv waren, und von Patienten, die nach ein oder zwei vorangegangenen Regimen eine Progression zeigten.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Wirkung von Pembrolizumab bei Patienten mit vorheriger Strahlentherapie signifikant höher war als bei Patienten ohne vorherige Strahlentherapie.

Diese Ergebnisse stimmten gut mit vorklinischen Studien überein, die die Fähigkeit der Strahlentherapie zur Verstärkung der Antitumor-Immunantwort unterstrichen.

In Ermangelung einer schwerwiegenden Lungentoxizität, des offensichtlichen Nutzens von Chemo-Radiotherapie und Anti-PD-1 und des großen Interesses der NICOLAS-Studiengruppe schlagen wir vor, das NICOLAS-Studienprotokoll zu ändern, um die Anzahl der Patienten zu erweitern eine ausreichende Leistung für eine Wirksamkeitsanzeige erreichen (progressionsfreies Überleben).