NIvolumab COMbinaison avec la chimiothérapie et la radiothérapie standard de première intention dans le carcinome pulmonaire non à petites cellules de stade IIIA/B localement avancé (NICOLAS)

Au cours de la dernière décennie, la chimiothérapie et la radiothérapie concomitantes sont devenues le traitement de premier choix pour la plupart des patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) de stade III.

Cependant, seulement 30 % environ des patients sont en vie 5 ans après le traitement concomitant. Ces chiffres restent approximativement les mêmes avec l'ajout de la chirurgie. Après la chimio-radiothérapie, au moins 30 à 40 % des patients présentent une progression tumorale locale au scanner comme premier site de rechute. Aussi après chirurgie, environ 30% des patients échouent localement comme premier site de récidive. De plus, plus de la moitié des patients développent éventuellement des métastases à distance qui peuvent avoir été présentes mais non détectées au moment de la stadification ou qui peuvent provenir d'une maladie locale persistante ou récurrente. Il est donc évident que de nouvelles approches qui s'attaquent préférentiellement aux sites locaux et distants de la maladie sont nécessaires pour améliorer la survie à long terme et les taux de guérison.

Les tentatives d'amélioration de la survie à long terme comprennent l'escalade/l'accélération de la dose de radiothérapie, de nouvelles combinaisons de chimiothérapie et l'ajout d'agents biologiques et de vaccins anticancéreux aux schémas thérapeutiques standard. À l'heure actuelle, aucun de ceux-ci n'a démontré d'amélioration des résultats.

Une meilleure compréhension du profil immunitaire du NSCLC a conduit à des stratégies immunothérapeutiques, y compris des molécules inhibitrices responsables de l'abrogation d'une réponse immunitaire anticancéreuse telles que PD-1 et CTLA-4. Le nivolumab, un anticorps monoclonal expérimental qui inhibe le récepteur de point de contrôle immunitaire PD-1 exprimé sur les lymphocytes T activés, a démontré des résultats positifs dans plusieurs essais chez des patients déjà traités atteints de NSCLC avancé. Cependant, de rares cas de pneumonite grave ou mortelle ont été signalés au cours d'essais cliniques utilisant des composés anti-PD1 ou anti-PDL1.

Les données précliniques montrent systématiquement un effet bénéfique clair en associant radiothérapie locale et anti-PD-1. Non seulement le contrôle local de la tumeur a été augmenté, mais un effet « abscopal » sur les métastases à distance a pu être observé. La radiothérapie a clairement agi comme une vaccination tumorale "in situ" entraînant l'induction d'une immunité anti-tumorale spécifique dans tous les sites de l'organisme pouvant entraîner un effet anti-tumoral clinique en raison de l'association avec l'anti-PD-1.

Dans ces modèles, l'administration concomitante d'anticorps anti-PD-1/PD-L1 était plus efficace pour provoquer une réponse immunitaire anti-tumorale que l'approche séquentielle.

Alors que la place de l'immunothérapie est actuellement en cours d'évaluation en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou des inhibiteurs de la tyrosine kinase dans toutes les lignes de traitement du CBNPC avancé, en monothérapie dans le cadre adjuvant précoce du CBNPC ainsi qu'en monothérapie en consolidation après la fin de la chimio-radiothérapie définitive, elle n'a pas encore été évaluée en association avec la radiothérapie. Des données anecdotiques sur le traitement concomitant dans le cadre palliatif suggèrent une sécurité acceptable et une bonne tolérabilité d'une telle combinaison.

L'essai NICOLAS a été initialement développé pour évaluer de manière prospective l'innocuité de l'inhibition des points de contrôle en même temps que la chimio-radiothérapie.

En résumé, il existe un besoin certain non satisfait en matière de soins multidisciplinaires pour améliorer le pronostic des patients diagnostiqués avec un CBNPC de stade III, avec une justification solide en faveur de l'association de la chimio-radiothérapie avec les anti-PD-1. Une préoccupation théorique majeure est le développement d'une pneumonite, une toxicité rare de la radiothérapie et des inhibiteurs de point de contrôle. L'objectif principal de l'essai en cours est donc d'évaluer le taux de pneumopathie chez les patients traités par chimio-radiothérapie en association avec un traitement par nivolumab.

Justification de l'amendement 2 au protocole :

Depuis le début de l'essai NICOLAS, le paysage de la combinaison de la chimio-radiothérapie avec l'inhibition des points de contrôle immunitaire, tels que les anticorps anti-PD-1, a changé rapidement, ouvrant une nouvelle fenêtre d'opportunité.

Il y a un très fort intérêt de la communauté multidisciplinaire du cancer du poumon pour étudier l'intégration optimale du traitement anti-PD-1 dans la chimio-radiothérapie. Actuellement, 11 sites de 5 pays sont activés pour l'essai NICOLAS et recrutent fortement (en avance sur le calendrier). L'utilisation de cette dynamique nous permettra de recruter rapidement des patients supplémentaires afin d'atteindre le pouvoir non seulement de déterminer la faisabilité en termes de pneumopathie de grade 2 et supérieur, mais également d'évaluer l'efficacité du traitement concomitant.

Jusqu'à présent, lors de l'examen de sécurité régulier, l'ETOP IDMC n'a pas observé de toxicité supplémentaire par rapport à la chimio-radiothérapie seule.

Une première analyse planifiée de l'essai PACIFIC (NSCLC de stade III traité par chimiothérapie et radiothérapie concomitantes, suivi de l'anti-PD-L1 durvalumab ou observation, NCT02125461) a montré une augmentation de la survie sans progression (SSP), qui était le co-critère principal ainsi que la survie globale (SG). Les détails complets ne sont pas encore connus, mais il semble que les justifications précliniques de la chimio-radiothérapie combinée et du traitement anti-PD-1 puissent être transférées avec succès dans les essais cliniques, sans toxicités graves.

Une analyse secondaire récente de l'essai Keynote 001 indique des effets synergiques de la radiothérapie et de l'immunothérapie. Cet essai international multicentrique de phase I a évalué l'effet du pembrolizumab en monothérapie chez des patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique progressif. Les patients ont été affectés à plusieurs cohortes d'expansion pour permettre l'inclusion de patients qui n'avaient jamais reçu de traitement systémique et de ceux qui avaient progressé après un ou deux régimes précédents.

Les résultats de cette étude ont montré que l'effet du pembrolizumab était significativement plus élevé chez les patients ayant reçu une radiothérapie antérieure que chez les patients sans radiothérapie antérieure.

Ces résultats étaient bien en ligne avec les études précliniques qui ont souligné la capacité de la radiothérapie à améliorer la réponse immunitaire antitumorale.

En l'absence de toxicité pulmonaire grave, du bénéfice apparent de la chimio-radiothérapie et des anti-PD-1 et du fort intérêt du groupe d'étude NICOLAS, nous proposons d'amender le protocole de l'essai NICOLAS pour élargir le nombre de patients afin de atteindre une puissance suffisante pour une lecture d'efficacité (survie sans progression).