Combinación de NIvolumab con quimioterapia y radioterapia estándar de primera línea en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA/B localmente avanzado (NICOLAS)

Durante la última década, la quimioterapia y la radioterapia concomitantes se han convertido en el tratamiento de primera elección para la mayoría de los pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio III.

Sin embargo, solo alrededor del 30% de los pacientes están vivos 5 años después de la terapia concomitante. Estas cifras siguen siendo aproximadamente las mismas con la adición de la cirugía. Después de la quimiorradioterapia, al menos el 30-40% de los pacientes muestran progresión local del tumor en las tomografías computarizadas como primer sitio de recaída. También después de la cirugía, alrededor del 30% de los pacientes fracasan localmente como primer sitio de recurrencia. Además, más de la mitad de los pacientes finalmente desarrollan metástasis a distancia que pueden haber estado presentes pero no detectadas en el momento de la estadificación o que pueden provenir de una enfermedad local persistente o recurrente. Por lo tanto, es obvio que se necesitan nuevos enfoques que aborden preferentemente los sitios de enfermedad locales y distantes para mejorar las tasas de supervivencia y curación a largo plazo.

Los intentos de mejorar la supervivencia a largo plazo incluyen el aumento/aceleración de la dosis de radioterapia, nuevas combinaciones de quimioterapia y la adición de agentes biológicos y vacunas contra el cáncer a los regímenes estándar. En la actualidad, ninguno de estos ha demostrado un mejor resultado.

Una mejor comprensión del perfil inmunitario del NSCLC ha dado lugar a estrategias inmunoterapéuticas, incluidas moléculas inhibidoras responsables de anular una respuesta inmunitaria anticancerígena, como PD-1 y CTLA-4. Nivolumab, un anticuerpo monoclonal en investigación que inhibe el receptor del punto de control inmunitario PD-1 expresado en las células T activadas, ha demostrado resultados positivos en varios ensayos en pacientes tratados previamente con NSCLC avanzado. Sin embargo, se informaron casos raros de neumonitis grave o fatal a lo largo de los ensayos clínicos que utilizaron compuestos anti-PD1 o anti-PDL1.

Los datos preclínicos muestran consistentemente un claro efecto beneficioso al combinar radioterapia local y anti-PD-1. No sólo se incrementó el control tumoral local, sino que se pudo observar un efecto "abscopal" sobre las metástasis a distancia. La radioterapia actuó claramente como una vacunación tumoral "in situ" que resultó en la inducción de inmunidad antitumoral específica en todos los sitios del cuerpo que podría resultar en un efecto antitumoral clínico debido a la combinación con anti-PD-1.

En estos modelos, la administración simultánea de anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 fue más eficaz para provocar una respuesta inmunitaria antitumoral que el enfoque secuencial.

Si bien actualmente se está evaluando el papel de la inmunoterapia como monoterapia o en combinación con quimioterapia o inhibidores de la tirosina quinasa en todas las líneas de tratamiento del NSCLC avanzado, como monoterapia en el entorno adyuvante temprano del NSCLC, así como monoterapia en la consolidación después de completar la quimiorradioterapia definitiva, aún no se ha evaluado en combinación con radioterapia. Los datos anecdóticos del tratamiento concurrente en el entorno paliativo sugieren una seguridad aceptable y una buena tolerabilidad de dicha combinación.

El ensayo NICOLAS se desarrolló inicialmente para evaluar prospectivamente la seguridad de la inhibición del punto de control junto con la quimiorradioterapia.

En resumen, existe una clara necesidad insatisfecha en la atención multidisciplinaria para mejorar el pronóstico de los pacientes diagnosticados con NSCLC en estadio III, con una sólida justificación que respalda la combinación de quimiorradioterapia con anti-PD-1. Una preocupación teórica importante es el desarrollo de neumonitis, una toxicidad rara tanto de la radioterapia como de los inhibidores de puntos de control. Por lo tanto, el objetivo principal del ensayo actual en curso es evaluar la tasa de neumonitis en pacientes tratados con quimiorradioterapia en combinación con tratamiento con nivolumab.

Justificación de la enmienda 2 del protocolo:

Desde que se inició el ensayo NICOLAS, el panorama de combinar quimiorradioterapia con inhibición de puntos de control inmunitarios, como los anticuerpos anti-PD-1, ha cambiado rápidamente, abriendo una nueva ventana de oportunidades.

Existe un gran interés de la comunidad multidisciplinaria de cáncer de pulmón para investigar la integración óptima del tratamiento anti-PD-1 en la quimiorradioterapia. Actualmente, 11 sitios de 5 países están activados para el ensayo NICOLAS y están reclutando fuertemente (antes de lo previsto). El uso de este impulso nos permitirá reclutar rápidamente pacientes adicionales para alcanzar el poder no solo para determinar la viabilidad en términos de neumonitis de grado 2 y superior, sino también para evaluar la eficacia del tratamiento concurrente.

Hasta ahora, durante la revisión de seguridad periódica, el ETOP IDMC no observó ninguna toxicidad adicional en comparación con la quimiorradioterapia sola.

Un primer análisis planificado del ensayo PACIFIC (CPCNP en estadio III tratado con quimioterapia y radioterapia concurrentes, seguido de durvalumab anti-PD-L1 u observación, NCT02125461) mostró un aumento de la supervivencia libre de progresión (PFS), que fue el criterio principal de valoración junto con la supervivencia global (SG). Todavía no se conocen los detalles completos, pero parece que los fundamentos preclínicos de la combinación de quimiorradioterapia y tratamiento anti-PD-1 pueden transferirse con éxito a ensayos clínicos, sin toxicidades graves.

Un análisis secundario reciente del ensayo Keynote 001 indica efectos sinérgicos de la radioterapia y la inmunoterapia. Este ensayo internacional multicéntrico de fase I evaluó el efecto de la monoterapia con pembrolizumab en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico progresivo. Los pacientes fueron asignados a múltiples cohortes de expansión para permitir la inclusión de pacientes que no habían recibido tratamiento sistémico y aquellos que habían progresado después de uno o dos regímenes previos.

Los resultados de este estudio mostraron que el efecto de pembrolizumab fue significativamente mayor en pacientes que recibieron radioterapia previa que en pacientes sin radioterapia previa.

Estos hallazgos coincidieron con los estudios preclínicos que subrayaron la capacidad de la radioterapia para mejorar la respuesta inmunitaria antitumoral.

En ausencia de toxicidad pulmonar grave, el beneficio aparente de la quimiorradioterapia y anti-PD-1 y el gran interés del grupo de estudio NICOLAS, proponemos modificar el protocolo del ensayo NICOLAS para ampliar el número de pacientes con el fin de alcanzar potencia suficiente para una lectura de eficacia (supervivencia libre de progresión).