NIvolumab KOMBINACE se standardní chemoterapií první linie a radioterapií u lokálně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic stadia IIIA/B (NICOLAS)

Během posledního desetiletí se konkomitantní chemoterapie a radioterapie stala léčbou první volby u většiny pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stadia III (NSCLC).

Avšak pouze asi 30 % pacientů žije 5 let po souběžné léčbě. Tato čísla zůstávají přibližně stejná s připočtením chirurgického zákroku. Po chemoradioterapii nejméně 30–40 % pacientů vykazuje lokální progresi nádoru na CT snímcích jako první místo relapsu. Také po operaci asi 30 % pacientů selhává lokálně jako první místo recidivy. Navíc se u více než poloviny pacientů nakonec vyvinou vzdálené metastázy, které mohly být přítomny, ale nebyly v době stagingu odhaleny, nebo které mohou pocházet z přetrvávajícího nebo recidivujícího lokálního onemocnění. Je tedy zřejmé, že ke zlepšení dlouhodobého přežití a míry vyléčení jsou zapotřebí nové přístupy, které přednostně řeší lokální i vzdálená místa onemocnění.

Pokusy o zlepšení dlouhodobého přežití zahrnují eskalaci/urychlení radioterapie, nové kombinace chemoterapie a přidání biologických látek a vakcín proti rakovině ke standardním režimům. V současné době žádný z nich neprokázal lepší výsledek.

Lepší pochopení imunitního profilu NSCLC vedlo k imunoterapeutickým strategiím, včetně inhibičních molekul odpovědných za zrušení protirakovinné imunitní odpovědi, jako je PD-1 a CTLA-4. Nivolumab, zkoumaná monoklonální protilátka, která inhibuje imunitní kontrolní receptor PD-1 exprimovaný na aktivovaných T buňkách, prokázal pozitivní výsledky v několika studiích u dříve léčených pacientů s pokročilým NSCLC. Během klinických studií s použitím sloučenin anti-PD1 nebo anti-PDL1 však byly hlášeny vzácné případy těžké nebo fatální pneumonitidy.

Předklinické údaje konzistentně ukazují jasný příznivý účinek při kombinaci lokální radioterapie a anti-PD-1. Nejen, že se zvýšila lokální kontrola nádoru, ale bylo možné pozorovat "abskopální" účinek na vzdálené metastázy. Radioterapie jednoznačně fungovala jako "in situ" vakcinace proti nádoru, která vedla k navození specifické protinádorové imunity ve všech místech těla, která by mohla mít za následek klinický protinádorový účinek díky kombinaci s anti-PD-1.

V těchto modelech bylo současné podávání protilátek anti-PD-1/PD-L1 účinnější pro vyvolání protinádorové imunitní odpovědi než sekvenční přístup.

Zatímco úloha imunoterapie je v současnosti hodnocena jako monoterapie nebo v kombinaci s chemoterapií nebo inhibitory tyrozinkinázy ve všech liniích léčby pokročilého NSCLC, jako monoterapie v adjuvantní léčbě časného NSCLC i jako monoterapie v konsolidaci po dokončení definitivní chemo-radioterapie, nebyla dosud hodnocena v kombinaci s radioterapií. Neoficiální údaje o souběžné léčbě v paliativním prostředí naznačují přijatelnou bezpečnost a dobrou snášenlivost takové kombinace.

Studie NICOLAS byla původně vyvinuta za účelem prospektivního posouzení bezpečnosti inhibice kontrolního bodu současně s chemoradioterapií.

Stručně řečeno, existuje jednoznačná nesplněná potřeba multidisciplinární péče zlepšit prognózu pacientů s diagnózou NSCLC ve stadiu III, se silným odůvodněním podporujícím kombinaci chemo-radioterapie s anti-PD-1. Hlavním teoretickým problémem je rozvoj pneumonitidy, vzácné toxicity jak radioterapie, tak inhibitorů kontrolních bodů. Hlavním cílem probíhající současné studie je proto vyhodnotit výskyt pneumonitid u pacientů léčených chemoradioterapií v kombinaci s léčbou nivolumabem.

Odůvodnění dodatku protokolu 2:

Od zahájení studie NICOLAS se krajina kombinování chemo-radioterapie s inhibicí imunitního kontrolního bodu, jako jsou protilátky anti-PD-1, rychle změnila a otevřela nové možnosti.

Existuje velmi silný zájem multidisciplinární komunity rakoviny plic prozkoumat optimální integraci anti-PD-1 léčby do chemo-radioterapie. V současné době je aktivováno 11 stránek z 5 zemí pro zkoušku NICOLAS a silný nábor (před plánovaným termínem). Využití této dynamiky nám umožní rychle získat další pacienty, abychom dosáhli schopnosti nejen určit proveditelnost z hlediska pneumonitidy stupně 2 a vyšší, ale také vyhodnotit účinnost souběžné léčby.

Během pravidelného hodnocení bezpečnosti zatím ETOP IDMC nepozorovalo žádnou další toxicitu ve srovnání se samotnou chemo-radioterapií.

První plánovaná analýza studie PACIFIC (stadie III NSCLC léčená souběžnou chemoterapií a radioterapií, následovaná anti-PD-L1 durvalumabem nebo pozorováním, NCT02125461) ukázala zvýšené přežití bez progrese (PFS), což byl primární cílový parametr spolu s celkovým přežitím (OS). Úplné podrobnosti ještě nejsou známy, ale zdá se, že preklinické zdůvodnění kombinované chemo-radioterapie a léčby anti-PD-1 lze úspěšně přenést do klinických studií bez závažných toxicit.

Nedávná sekundární analýza studie Keynote 001 ukazuje na synergické účinky radioterapie a imunoterapie. Tato mezinárodní, multicentrická studie fáze I hodnotila účinek monoterapie pembrolizumabem u pacientů s progresivním lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC. Pacienti byli zařazeni do více expanzních kohort, aby bylo možné zahrnout pacienty, kteří dosud nebyli k systémové léčbě, a pacienty, u kterých došlo k progresi po jednom nebo dvou předchozích režimech.

Výsledky této studie ukázaly, že účinek pembrolizumabu byl významně vyšší u pacientů, kteří podstoupili předchozí radioterapii, než u pacientů bez předchozí radioterapie.

Tato zjištění byla v souladu s předklinickými studiemi, které zdůrazňovaly schopnost radioterapie zvýšit protinádorovou imunitní odpověď.

Vzhledem k absenci závažné plicní toxicity, zjevnému přínosu chemo-radioterapie a anti-PD-1 a velkému zájmu studijní skupiny NICOLAS navrhujeme upravit protokol studie NICOLAS tak, aby se rozšířil počet pacientů s cílem zvýšit dosáhnout dostatečného výkonu pro odečet účinnosti (přežití bez progrese).