NIvolumab kombination med standard første-line kemoterapi og strålebehandling i lokalt avanceret stadium IIIA/B ikke-småcellet lungekarcinom (NICOLAS)

I løbet af det sidste årti er samtidig kemoterapi og strålebehandling blevet førstevalgsbehandlingen for de fleste patienter med stadium III ikke-småcellet lungekarcinom (NSCLC).

Imidlertid er kun omkring 30 % af patienterne i live 5 år efter samtidig behandling. Disse tal forbliver omtrent de samme med tilføjelse af kirurgi. Efter kemo-strålebehandling viser mindst 30-40% af patienterne lokal tumorprogression på CT-skanninger som første sted for tilbagefald. Også efter operation svigter omkring 30 % af patienterne lokalt som et første sted for tilbagefald. Derudover udvikler mere end halvdelen af ​​patienterne til sidst fjernmetastaser, der kan have været til stede, men uopdaget på tidspunktet for stadieinddelingen, eller som kan være kommet fra vedvarende eller tilbagevendende lokal sygdom. Det er således indlysende, at der er behov for nye tilgange, der fortrinsvis tackler både lokale og fjerne sygdomssteder, for at forbedre langsigtet overlevelse og helbredelsesrater.

Forsøg på at forbedre den langsigtede overlevelse inkluderer eskalering/acceleration af strålebehandlingsdosis, nye kemoterapikombinationer og tilføjelse af biologiske midler og cancervacciner til standardregimer. På nuværende tidspunkt har ingen af ​​disse vist et forbedret resultat.

Forbedret forståelse af immunprofilen af ​​NSCLC har ført til immunterapeutiske strategier, herunder hæmmende molekyler, der er ansvarlige for at ophæve et anti-cancer immunrespons såsom PD-1 og CTLA-4. Nivolumab, et forsøgsmæssigt monoklonalt antistof, der hæmmer immuncheckpoint-receptoren PD-1 udtrykt på aktiverede T-celler, har vist positive resultater i adskillige forsøg med tidligere behandlede patienter med fremskreden NSCLC. Sjældne tilfælde af svær eller fatal pneumonitis er imidlertid blevet rapporteret gennem kliniske forsøg med anti-PD1- eller anti-PDL1-forbindelser.

Prækliniske data viser konsekvent en klar gavnlig effekt ved at kombinere lokal strålebehandling og anti-PD-1. Ikke alene blev den lokale tumorkontrol øget, men en "abskopal" effekt på fjernmetastaser kunne observeres. Stråleterapi virkede klart som en "in situ" tumorvaccination, hvilket resulterede i induktion af specifik antitumorimmunitet på alle steder i kroppen, hvilket kunne resultere i en klinisk antitumoreffekt på grund af kombinationen med anti-PD-1.

I disse modeller var den samtidige administration af anti-PD-1/PD-L1-antistoffer mere effektiv til at fremkalde et antitumorimmunrespons end den sekventielle tilgang.

Mens immunterapiens rolle i øjeblikket vurderes som monoterapi eller i kombination med kemoterapi eller tyrosinkinasehæmmere i alle behandlingslinjer for avanceret NSCLC, som monoterapi i tidlig NSCLC-adjuverende indstilling såvel som monoterapi i konsolidering efter afslutning af definitiv kemo-strålebehandling, det er endnu ikke vurderet i kombination med strålebehandling. Anekdotiske data om samtidig behandling i palliative omgivelser tyder på acceptabel sikkerhed og en god tolerabilitet af en sådan kombination.

NICOLAS-studiet blev oprindeligt udviklet til prospektivt at vurdere sikkerheden ved checkpoint-hæmning samtidig med kemo-strålebehandling.

Sammenfattende er der et klart udækket behov i multidisciplinær pleje for at forbedre prognosen for patienter diagnosticeret med stadium III NSCLC, med et stærkt rationale, der understøtter kombinationen af ​​kemo-strålebehandling med anti-PD-1. En stor teoretisk bekymring er udviklingen af ​​pneumonitis, en sjælden toksicitet af både strålebehandling og checkpoint-hæmmere. Hovedformålet med det igangværende forsøg er derfor at evaluere antallet af pneumonitis hos patienter, der behandles med kemo-strålebehandling i kombination med nivolumab-behandling.

Begrundelse for protokolændring 2:

Siden NICOLAS-forsøget blev indledt, har landskabet med at kombinere kemo-strålebehandling med immun-checkpoint-hæmning, såsom anti-PD-1-antistoffer, ændret sig hurtigt, hvilket åbner et nyt vindue af muligheder.

Det multidisciplinære lungekræftsamfund er meget interesseret i at undersøge den optimale integration af anti-PD-1-behandling i kemo-strålebehandling. I øjeblikket er 11 websteder fra 5 lande aktiveret til NICOLAS forsøget og rekrutterer stærkt (forud for tidsplanen). Brug af dette momentum vil give os mulighed for hurtigt at rekruttere yderligere patienter for at nå magten til ikke kun at bestemme gennemførligheden i form af pneumonitis grad 2 og derover, men også til at evaluere effektiviteten af ​​den samtidige behandling.

Indtil videre har ETOP IDMC under den regelmæssige sikkerhedsgennemgang ikke observeret nogen yderligere toksicitet sammenlignet med kemo-strålebehandling alene.

En første planlagt analyse af PACIFIC-studiet (stadie III NSCLC behandlet med samtidig kemoterapi og strålebehandling, efterfulgt af anti-PD-L1 durvalumab eller observation, NCT02125461) viste en øget progressionsfri overlevelse (PFS), som var co-primært endepunkt sammen med samlet overlevelse (OS). De fulde detaljer er ikke kendt endnu, men det ser ud til, at de prækliniske begrundelser for kombineret kemo-strålebehandling og anti-PD-1-behandling med succes kan overføres til kliniske forsøg uden alvorlig toksicitet.

En nylig sekundær analyse af Keynote 001-studiet indikerer synergistiske virkninger af strålebehandling og immunterapi. Dette internationale, multicenter fase I forsøg vurderede effekten af ​​pembrolizumab monoterapi hos patienter med progressiv lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC. Patienterne blev tildelt flere ekspansionskohorter for at give mulighed for inklusion af patienter, der var naive over for systemisk terapi, og dem, der havde progression efter en eller to tidligere regimer.

Resultaterne fra denne undersøgelse viste, at effekten af ​​pembrolizumab var signifikant højere hos patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling, end hos patienter uden tidligere strålebehandling.

Disse resultater var godt i tråd med prækliniske undersøgelser, der understregede strålebehandlingens evne til at forbedre antitumorimmunrespons.

I mangel af alvorlig pulmonal toksicitet, den tilsyneladende fordel ved kemo-strålebehandling og anti-PD-1 og den store interesse fra NICOLAS studiegruppen, foreslår vi at ændre NICOLAS forsøgsprotokollen for at udvide antallet af patienter for at nå tilstrækkelig kraft til en effektaflæsning (progressionsfri overlevelse).