NIvolumab kombináció standard első vonalbeli kemoterápiával és sugárterápiával lokálisan előrehaladott IIIA/B stádiumú nem kissejtes tüdőkarcinómában (NICOLAS)

Az elmúlt évtizedben az egyidejű kemoterápia és sugárterápia vált a legtöbb III. stádiumú nem-kissejtes tüdőkarcinómában (NSCLC) szenvedő beteg első számú kezelésévé.

Azonban csak a betegek körülbelül 30%-a él 5 évvel az egyidejű kezelés után. Ezek az adatok megközelítőleg változatlanok maradnak a műtéttel együtt. A kemo-radioterápia után a betegek legalább 30-40%-ánál a CT-vizsgálatokon a relapszus első helyeként lokális tumorprogressziót észleltek. A műtét után is a betegek körülbelül 30%-a lokálisan kudarcot vall a kiújulás első helyeként. Ezenkívül a betegek több mint felénél távoli áttétek alakulnak ki, amelyek jelen lehettek, de a stádiumba állításkor nem észlelték őket, vagy amelyek tartós vagy visszatérő helyi betegségből származhatnak. Nyilvánvaló tehát, hogy a hosszú távú túlélés és gyógyulási arány javítása érdekében olyan új megközelítésekre van szükség, amelyek előnyben részesítik mind a helyi, mind a távoli betegségek kezelését.

A hosszú távú túlélés javítására tett kísérletek közé tartozik a sugárterápia dózisának emelése/gyorsítása, új kemoterápiás kombinációk, valamint biológiai ágensek és rákvakcinák hozzáadása a standard kezelésekhez. Jelenleg ezek egyike sem mutatott jobb eredményt.

Az NSCLC immunprofiljának jobb megértése immunterápiás stratégiákhoz vezetett, beleértve a rákellenes immunválasz megszüntetéséért felelős gátló molekulákat, mint például a PD-1 és a CTLA-4. A nivolumab, egy vizsgált monoklonális antitest, amely gátolja az aktivált T-sejteken expresszálódó immun-ellenőrzőpont-receptort, a PD-1-et, számos, korábban kezelt, előrehaladott NSCLC-s betegeken végzett vizsgálatban pozitív eredményeket mutatott. Mindazonáltal az anti-PD1 vagy anti-PDL1 vegyületekkel végzett klinikai vizsgálatok során ritkán súlyos vagy végzetes tüdőgyulladásról számoltak be.

A preklinikai adatok következetesen egyértelmű jótékony hatást mutatnak a helyi sugárterápia és az anti-PD-1 kombinálásával. Nemcsak a helyi tumorkontroll javult, hanem a távoli metasztázisokra gyakorolt ​​„abszkopális” hatás is megfigyelhető volt. A sugárterápia egyértelműen „in situ” tumorvakcinációként működött, amely specifikus daganatellenes immunitás kiváltását eredményezte a test minden területén, ami klinikai daganatellenes hatást eredményezhet az anti-PD-1-gyel való kombináció miatt.

Ezekben a modellekben az anti-PD-1/PD-L1 antitestek egyidejű beadása hatékonyabb volt a tumorellenes immunválasz kiváltásában, mint a szekvenciális megközelítés.

Míg az immunterápia szerepét jelenleg monoterápiaként vagy kemoterápiával vagy tirozin-kináz gátlókkal kombinálva értékelik az előrehaladott NSCLC kezelésének minden vonalában, monoterápiaként korai NSCLC adjuváns kezelésben, valamint monoterápiaként a végleges kemo-radioterápia befejezése utáni konszolidációban, sugárterápiával kombinálva még nem értékelték. A palliatív környezetben végzett egyidejű kezelésről szóló anekdotikus adatok az ilyen kombinációk elfogadható biztonságára és jó tolerálhatóságára utalnak.

A NICOLAS-vizsgálatot eredetileg az ellenőrzőpont-gátlás biztonságosságának prospektív értékelésére fejlesztették ki kemoradioterápiával egyidejűleg.

Összefoglalva, határozottan kielégítetlen igény mutatkozik a multidiszciplináris ellátásban a III. stádiumú NSCLC-vel diagnosztizált betegek prognózisának javítására, aminek erős indoka támasztja alá a kemo-radioterápia és az anti-PD-1 kombinációját. A fő elméleti probléma a tüdőgyulladás kialakulása, amely ritka toxicitás mind a sugárterápia, mind az ellenőrzőpont-gátlók esetében. A folyamatban lévő vizsgálat fő célja ezért a tüdőgyulladás gyakoriságának értékelése a nivolumab-kezeléssel kombinált kemoradioterápiával kezelt betegeknél.

A 2. jegyzőkönyv-módosítás indoklása:

A NICOLAS-kísérlet elindítása óta a kemoradioterápia és az immun-ellenőrzőpont gátlással, például az anti-PD-1 antitestek kombinálásának a környezete gyorsan megváltozott, és új lehetőségek nyílnak meg.

A multidiszciplináris tüdőrák közösség nagyon erős érdeklődést mutat az anti-PD-1 kezelés kemo-radioterápiába való optimális integrálásának vizsgálata iránt. Jelenleg 5 ország 11 oldala van aktiválva a NICOLAS-próbára és az erőteljes toborzásra (az ütemezés előtt). Ennek a lendületnek a felhasználása lehetővé teszi számunkra, hogy gyorsan toborozzuk a további betegeket annak érdekében, hogy ne csak a 2. és annál magasabb fokozatú tüdőgyulladás megvalósíthatóságát határozzuk meg, hanem az egyidejű kezelés hatékonyságát is értékeljük.

Eddig a rendszeres biztonsági felülvizsgálat során az ETOP IDMC nem észlelt további toxicitást a kemo-radioterápia önmagában végzett kezeléséhez képest.

A PACIFIC-vizsgálat első tervezett elemzése (III. stádiumú NSCLC egyidejű kemoterápiával és sugárterápiával kezelve, majd anti-PD-L1 durvalumab vagy megfigyelés, NCT02125461) megnövekedett progressziómentes túlélést (PFS) mutatott, ami társ-elsődleges végpont volt. az általános túléléssel (OS) együtt. A részletek még nem ismertek, de úgy tűnik, hogy a kombinált kemo-radioterápia és az anti-PD-1 kezelés preklinikai indokai sikeresen átültethetők a klinikai vizsgálatokba, komoly toxicitás nélkül.

A Keynote 001 vizsgálat közelmúltbeli másodlagos elemzése a sugárterápia és az immunterápia szinergikus hatásait jelzi. Ez a nemzetközi, multicentrikus I. fázisú vizsgálat a pembrolizumab monoterápia hatását értékelte progresszív lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknél. A betegeket több expanziós csoportba osztották be, hogy lehetővé tegyék a szisztémás terápiában még nem részesült betegek és azok, akiknél egy vagy két korábbi kezelési rend után progressziót észleltek.

A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a pembrolizumab hatása szignifikánsan magasabb volt azoknál a betegeknél, akik korábban sugárkezelésben részesültek, mint azoknál a betegeknél, akik korábban nem részesültek sugárkezelésben.

Ezek az eredmények összhangban voltak a preklinikai vizsgálatokkal, amelyek aláhúzták a sugárterápia azon képességét, hogy fokozza a daganatellenes immunválaszt.

Súlyos tüdőtoxicitás, a kemo-radioterápia és az anti-PD-1 látszólagos előnyei, valamint a NICOLAS vizsgálati csoport nagy érdeklődése hiányában javasoljuk a NICOLAS vizsgálati protokoll módosítását a betegek számának bővítése érdekében. elegendő teljesítményt ér el a hatékonyság leolvasásához (progressziómentes túlélés).