Skojarzenie NIwolumabu ze standardową chemioterapią pierwszego rzutu i radioterapią w miejscowo zaawansowanym stadium IIIA/B niedrobnokomórkowego raka płuca (NICOLAS)

W ciągu ostatniej dekady jednoczesna chemioterapia i radioterapia stały się leczeniem pierwszego wyboru dla większości pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) w III stopniu zaawansowania.

Jednak tylko około 30% pacjentów żyje 5 lat po terapii skojarzonej. Liczby te pozostają w przybliżeniu takie same po dodaniu operacji. Po chemio-radioterapii co najmniej 30-40% pacjentów wykazuje miejscową progresję guza w tomografii komputerowej jako pierwsze miejsce wznowy. Również po operacji około 30% pacjentów zawodzi miejscowo jako pierwsze miejsce nawrotu. Ponadto u ponad połowy pacjentów ostatecznie rozwijają się odległe przerzuty, które mogły być obecne, ale niewykryte w momencie ustalania stopnia zaawansowania lub które mogły pochodzić z uporczywej lub nawracającej choroby miejscowej. Jest zatem oczywiste, że potrzebne są nowe podejścia, które preferencyjnie zajmują się zarówno lokalnymi, jak i odległymi miejscami choroby, aby poprawić długoterminowe przeżycie i wskaźniki wyleczenia.

Próby poprawy długoterminowego przeżycia obejmują eskalację/przyspieszenie dawki radioterapii, nowe kombinacje chemioterapii oraz dodanie czynników biologicznych i szczepionek przeciwnowotworowych do standardowych schematów. Obecnie żadne z nich nie wykazało poprawy wyników.

Lepsze zrozumienie profilu immunologicznego NSCLC doprowadziło do opracowania strategii immunoterapeutycznych, w tym cząsteczek hamujących odpowiedzialnych za znoszenie przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej, takich jak PD-1 i CTLA-4. Niwolumab, eksperymentalne przeciwciało monoklonalne, które hamuje receptor PD-1 punktu kontrolnego odpowiedzi immunologicznej wyrażany na aktywowanych komórkach T, wykazało pozytywne wyniki w kilku badaniach z udziałem wcześniej leczonych pacjentów z zaawansowanym NSCLC. Jednak podczas badań klinicznych z użyciem związków anty-PD1 lub anty-PDL1 zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiego lub śmiertelnego zapalenia płuc.

Dane przedkliniczne konsekwentnie wskazują na wyraźny korzystny efekt połączenia miejscowej radioterapii i przeciwciał anty-PD-1. Nie tylko zwiększyła się miejscowa kontrola nowotworu, ale można było zaobserwować „abskopalny” wpływ na odległe przerzuty. Radioterapia wyraźnie działała jak szczepienie nowotworowe „in situ”, powodując indukcję swoistej odporności przeciwnowotworowej we wszystkich miejscach ciała, co może skutkować klinicznym działaniem przeciwnowotworowym dzięki połączeniu z anty-PD-1.

W tych modelach jednoczesne podawanie przeciwciał anty-PD-1/PD-L1 było skuteczniejsze w wywoływaniu przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej niż podejście sekwencyjne.

Podczas gdy rola immunoterapii jest obecnie oceniana jako monoterapia lub w skojarzeniu z chemioterapią lub inhibitorami kinazy tyrozynowej we wszystkich liniach leczenia zaawansowanego NSCLC, jako monoterapia we wczesnym stadium NDRP, a także jako monoterapia w konsolidacji po zakończeniu definitywnej chemio-radioterapii, nie został jeszcze oceniony w połączeniu z radioterapią. Niepotwierdzone dane dotyczące jednoczesnego leczenia w warunkach paliatywnych wskazują na akceptowalne bezpieczeństwo i dobrą tolerancję takiego połączenia.

Badanie NICOLAS zostało początkowo opracowane w celu prospektywnej oceny bezpieczeństwa hamowania punktu kontrolnego równolegle z chemioradioterapią.

Podsumowując, w opiece wielodyscyplinarnej istnieje zdecydowana niezaspokojona potrzeba poprawy rokowania pacjentów z rozpoznaniem NSCLC w stopniu III, z silnymi przesłankami przemawiającymi za połączeniem chemio-radioterapii z przeciwciałami anty-PD-1. Głównym problemem teoretycznym jest rozwój zapalenia płuc, rzadkiej toksyczności zarówno radioterapii, jak i inhibitorów punktów kontrolnych. Głównym celem trwającego obecnie badania jest zatem ocena odsetka zapalenia płuc u chorych leczonych chemio-radioterapią w połączeniu z leczeniem niwolumabem.

Uzasadnienie poprawki do protokołu 2:

Od czasu rozpoczęcia badania NICOLAS krajobraz łączenia chemio-radioterapii z hamowaniem immunologicznych punktów kontrolnych, takich jak przeciwciała anty-PD-1, szybko się zmienił, otwierając nowe możliwości.

Interdyscyplinarna społeczność zajmująca się rakiem płuc jest bardzo zainteresowana badaniem optymalnej integracji leczenia anty-PD-1 z chemio-radioterapią. Obecnie 11 witryn z 5 krajów jest aktywowanych do badania NICOLAS i prowadzi silną rekrutację (przed terminem). Wykorzystanie tego momentu pozwoli nam na szybką rekrutację dodatkowych pacjentów w celu uzyskania możliwości nie tylko określenia wykonalności w zakresie zapalenia płuc stopnia 2 i wyższego, ale także oceny skuteczności jednoczesnego leczenia.

Jak dotąd, podczas regularnej oceny bezpieczeństwa, ETOP IDMC nie zaobserwował żadnej dodatkowej toksyczności w porównaniu z samą chemio-radioterapią.

Pierwsza planowana analiza badania PACIFIC (NSCLC stopnia III leczony jednocześnie chemioterapią i radioterapią, a następnie durwalumabem anty-PD-L1 lub obserwacja, NCT02125461) wykazała wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), co było równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym wraz z całkowitym przeżyciem (OS). Pełne szczegóły nie są jeszcze znane, ale wydaje się, że przedkliniczne przesłanki skojarzonej chemio-radioterapii i leczenia anty-PD-1 można z powodzeniem przenieść do badań klinicznych, bez poważnych toksyczności.

Niedawna wtórna analiza badania Keynote 001 wskazuje na synergistyczny wpływ radioterapii i immunoterapii. W tym międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu I fazy oceniano wpływ monoterapii pembrolizumabem u pacjentów z postępującym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC. Pacjenci zostali przydzieleni do wielu kohort ekspansji, aby umożliwić włączenie pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni systemowo i tych, którzy mieli progresję po jednym lub dwóch poprzednich schematach.

Wyniki tego badania wykazały, że efekt pembrolizumabu był istotnie większy u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej radioterapię niż u pacjentów bez wcześniejszej radioterapii.

Odkrycia te były zgodne z badaniami przedklinicznymi, w których podkreślono zdolność radioterapii do wzmocnienia przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej.

Wobec braku poważnej toksyczności płucnej, korzyści płynących z chemio-radioterapii i anty-PD-1 oraz dużego zainteresowania grupy badawczej NICOLAS, proponujemy zmianę protokołu badania NICOLAS w celu rozszerzenia liczby pacjentów w celu osiągnąć moc wystarczającą do odczytu skuteczności (przeżycie wolne od progresji).