NIvolumabin yhdistelmä tavallisen ensilinjan kemoterapian ja sädehoidon kanssa paikallisesti edenneen IIIA/B-vaiheen ei-pienisoluisessa keuhkokarsinoomassa (NICOLAS)

Viimeisen vuosikymmenen aikana samanaikaisesta kemoterapiasta ja sädehoidosta on tullut ensisijainen hoito useimmille potilaille, joilla on vaiheen III ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).

Kuitenkin vain noin 30 % potilaista on elossa 5 vuotta samanaikaisen hoidon jälkeen. Nämä luvut pysyvät suunnilleen samoina, kun leikkaus on lisätty. Kemosädehoidon jälkeen vähintään 30-40 % potilaista osoittaa paikallista kasvaimen etenemistä TT-kuvauksissa ensimmäisenä uusiutumiskohtana. Myös leikkauksen jälkeen noin 30 % potilaista epäonnistuu paikallisesti ensimmäisenä uusiutumiskohtana. Lisäksi yli puolet potilaista kehittää lopulta etäpesäkkeitä, jotka ovat saattaneet olla läsnä, mutta joita ei ole havaittu vaiheen määrityshetkellä tai jotka ovat saattaneet johtua jatkuvasta tai toistuvasta paikallisesta sairaudesta. Näin ollen on ilmeistä, että tarvitaan uusia lähestymistapoja, jotka käsittelevät ensisijaisesti sekä paikallisia että kaukaisia ​​sairauspaikkoja, jotta voidaan parantaa pitkän aikavälin eloonjäämis- ja paranemisastetta.

Yrityksiä parantaa pitkän aikavälin eloonjäämistä ovat sädehoidon annoksen nostaminen/kiihtyminen, uudet kemoterapiayhdistelmät ja biologisten aineiden ja syöpärokotteiden lisääminen standardihoitoihin. Tällä hetkellä mikään näistä ei ole osoittanut parempaa tulosta.

NSCLC:n immuuniprofiilin parempi ymmärtäminen on johtanut immunoterapeuttisiin strategioihin, mukaan lukien estävät molekyylit, jotka ovat vastuussa syövän vastaisen immuunivasteen kumoamisesta, kuten PD-1 ja CTLA-4. Nivolumabi, tutkittava monoklonaalinen vasta-aine, joka estää aktivoiduissa T-soluissa ilmentyvää immuunitarkastuspistereseptoria PD-1, on osoittanut positiivisia tuloksia useissa tutkimuksissa aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on edennyt NSCLC. Kuitenkin harvoin vakavia tai kuolemaan johtaneita keuhkotulehduksia on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa, joissa on käytetty anti-PD1- tai anti-PDL1-yhdisteitä.

Prekliiniset tiedot osoittavat johdonmukaisesti selkeän hyödyllisen vaikutuksen yhdistämällä paikallista sädehoitoa ja anti-PD-1:tä. Paikallinen kasvainkontrolli ei vain lisääntynyt, vaan myös "abskopaalinen" vaikutus kaukaisiin etäpesäkkeisiin voitiin havaita. Sädehoito toimi selvästi "in situ" kasvainrokotuksena, mikä johti spesifisen kasvainvastaisen immuniteetin indusoimiseen kaikissa kehon osissa, mikä saattoi johtaa kliiniseen kasvainten vastaiseen vaikutukseen yhdistelmän anti-PD-1:n kanssa.

Näissä malleissa anti-PD-1/PD-L1-vasta-aineiden samanaikainen antaminen oli tehokkaampaa tuumorinvastaisen immuunivasteen provosoinnissa kuin peräkkäinen lähestymistapa.

Vaikka immunoterapian roolia arvioidaan tällä hetkellä monoterapiana tai yhdistelmänä kemoterapian tai tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden kanssa edenneen NSCLC:n kaikissa hoitolinjoissa, monoterapiana varhaisessa NSCLC-adjuvanttihoidossa sekä monoterapiana konsolidaatiossa lopullisen kemosädehoidon päätyttyä, sitä ei ole vielä arvioitu yhdessä sädehoidon kanssa. Anekdoottiset tiedot samanaikaisesta hoidosta palliatiivisessa tilanteessa viittaavat hyväksyttävään turvallisuuteen ja tällaisen yhdistelmän hyvään siedettävyyteen.

NICOLAS-tutkimus kehitettiin alun perin arvioimaan tarkastuspisteiden eston turvallisuutta samanaikaisesti kemosädehoidon kanssa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että monitieteisessä hoidossa on selkeä tyydyttämätön tarve parantaa niiden potilaiden ennustetta, joilla on diagnosoitu vaiheen III NSCLC, ja vahva perustelu tukee kemosädehoidon yhdistelmää anti-PD-1:n kanssa. Suurin teoreettinen huolenaihe on keuhkotulehduksen kehittyminen, joka on sekä sädehoidon että tarkistuspisteestäjien harvinainen toksisuus. Meneillään olevan tutkimuksen päätavoitteena on siksi arvioida kemotulehdustiheyttä potilailla, joita hoidetaan kemosädehoidolla yhdessä nivolumabihoidon kanssa.

Pöytäkirjan muutoksen 2 perustelut:

NICOLAS-tutkimuksen aloittamisen jälkeen maisema kemosädehoidon yhdistämisestä immuunitarkistuspisteen estoon, kuten anti-PD-1-vasta-aineisiin, on muuttunut nopeasti, mikä on avannut uuden mahdollisuuden.

Monitieteinen keuhkosyöpäyhteisö on erittäin kiinnostunut tutkimaan anti-PD-1-hoidon optimaalista integrointia kemosädehoitoon. Tällä hetkellä 11 sivustoa viidestä maasta on aktivoitu NICOLAS-kokeilua ja rekrytointia varten (aikataulua edellä). Tämän vauhdin käyttäminen antaa meille mahdollisuuden rekrytoida nopeasti lisää potilaita, jotta voimme paitsi määrittää 2. asteen ja sitä korkeamman keuhkotulehduksen toteutettavuuden, myös arvioida samanaikaisen hoidon tehokkuutta.

Toistaiseksi säännöllisen turvallisuusarvioinnin aikana ETOP IDMC ei havainnut lisätoksisuutta verrattuna pelkkään solunsalpaajahoitoon.

Ensimmäinen suunniteltu analyysi PACIFIC-tutkimuksesta (vaiheen III NSCLC, jota hoidettiin samanaikaisesti kemoterapialla ja sädehoidolla, jota seurasi anti-PD-L1 durvalumabi tai havainto, NCT02125461) osoitti lisääntyneen etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS), joka oli toinen ensisijainen päätetapahtuma. yhdessä kokonaiseloonjäämisen (OS) kanssa. Täydelliset yksityiskohdat eivät ole vielä tiedossa, mutta näyttää siltä, ​​että yhdistetyn kemosädehoidon ja anti-PD-1-hoidon prekliiniset perusteet voidaan siirtää onnistuneesti kliinisiin kokeisiin ilman vakavia toksisuuksia.

Äskettäinen Keynote 001 -tutkimuksen toissijainen analyysi osoittaa sädehoidon ja immunoterapian synergistisiä vaikutuksia. Tässä kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa arvioitiin pembrolitsumabimonoterapian vaikutusta potilailla, joilla oli etenevä paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC. Potilaat jaettiin useisiin laajennusryhmiin, jotta voidaan ottaa mukaan potilaat, jotka eivät olleet saaneet systeemistä hoitoa, ja potilaat, joilla oli etenemistä yhden tai kahden edellisen hoito-ohjelman jälkeen.

Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että pembrolitsumabin vaikutus oli merkittävästi suurempi potilailla, jotka ovat saaneet aikaisempaa sädehoitoa kuin potilailla, jotka eivät saaneet aikaisempaa sädehoitoa.

Nämä havainnot olivat hyvin sopusoinnussa prekliinisten tutkimusten kanssa, jotka korostivat sädehoidon kykyä tehostaa kasvainten vastaista immuunivastetta.

Koska vakavaa keuhkotoksisuutta, kemosädehoidon ja anti-PD-1:n ilmeistä hyötyä ja NICOLAS-tutkimusryhmän suurta kiinnostusta ei esiinny, ehdotamme NICOLAS-tutkimusprotokollan muuttamista potilaiden määrän laajentamiseksi, jotta saavuttaa riittävä teho tehokkuuslukemaa varten (etenemisvapaa eloonjääminen).