NIvolumab kombinasjon med standard førstelinjekjemoterapi og strålebehandling i lokalt avansert stadium IIIA/B ikke-småcellet lungekarsinom (NICOLAS)

I løpet av det siste tiåret har samtidig kjemoterapi og strålebehandling blitt førstevalgsbehandlingen for de fleste pasienter med stadium III ikke-småcellet lungekarsinom (NSCLC).

Imidlertid er bare rundt 30 % av pasientene i live 5 år etter samtidig behandling. Disse tallene forblir omtrent de samme med tillegg av kirurgi. Etter kjemo-strålebehandling viser minst 30-40 % av pasientene lokal tumorprogresjon på CT-skanning som første tilbakefallssted. Også etter operasjon svikter ca. 30 % av pasientene lokalt som et første sted for tilbakefall. I tillegg utvikler mer enn halvparten av pasientene til slutt fjernmetastaser som kan ha vært tilstede, men uoppdaget ved stadietidspunktet, eller som kan ha kommet fra vedvarende eller tilbakevendende lokal sykdom. Det er derfor åpenbart at nye tilnærminger som fortrinnsvis takler både lokale og fjerne sykdomssteder er nødvendig for å forbedre langsiktig overlevelse og helbredelsesrater.

Forsøk på å forbedre den langsiktige overlevelsen inkluderer strålebehandlingsdoseeskalering/-akselerasjon, nye kjemoterapikombinasjoner og tilføyelse av biologiske midler og kreftvaksiner til standardregimer. For tiden har ingen av disse vist et forbedret resultat.

Forbedret forståelse av immunprofilen til NSCLC har ført til immunterapeutiske strategier, inkludert hemmende molekyler som er ansvarlige for å oppheve en anti-kreft immunrespons som PD-1 og CTLA-4. Nivolumab, et undersøkelsesmonoklonalt antistoff som hemmer immunsjekkpunktreseptoren PD-1 uttrykt på aktiverte T-celler, har vist positive resultater i flere studier med tidligere behandlede pasienter med avansert NSCLC. Imidlertid har sjeldne tilfeller av alvorlig eller dødelig pneumonitt blitt rapportert gjennom kliniske studier med anti-PD1- eller anti-PDL1-forbindelser.

Prekliniske data viser konsekvent en klar fordelaktig effekt ved å kombinere lokal strålebehandling og anti-PD-1. Ikke bare ble den lokale tumorkontrollen økt, men en "abskopal" effekt på fjernmetastaser kunne observeres. Stråleterapi fungerte helt klart som en "in situ" tumorvaksinasjon som resulterte i induksjon av spesifikk antitumorimmunitet på alle steder i kroppen som kunne resultere i en klinisk antitumoreffekt på grunn av kombinasjonen med anti-PD-1.

I disse modellene var samtidig administrering av anti-PD-1/PD-L1-antistoffer mer effektiv for å provosere en antitumorimmunrespons enn den sekvensielle tilnærmingen.

Mens rollen til immunterapi for tiden blir evaluert som monoterapi eller i kombinasjon med kjemoterapi eller tyrosinkinasehemmere i alle behandlingslinjer for avansert NSCLC, som monoterapi i tidlig NSCLC-adjuvant setting så vel som monoterapi i konsolidering etter fullføring av definitiv kjemo-strålebehandling, det er ennå ikke vurdert i kombinasjon med strålebehandling. Anekdotiske data om samtidig behandling i palliativ setting tyder på akseptabel sikkerhet og god toleranse for en slik kombinasjon.

NICOLAS-studien ble opprinnelig utviklet for å prospektivt vurdere sikkerheten ved hemming av sjekkpunkt samtidig med kjemo-strålebehandling.

Oppsummert er det et klart udekket behov i tverrfaglig omsorg for å forbedre prognosen til pasienter diagnostisert med stadium III NSCLC, med en sterk begrunnelse som støtter kombinasjonen av kjemo-strålebehandling med anti-PD-1. En stor teoretisk bekymring er utviklingen av pneumonitt, en sjelden toksisitet av både strålebehandling og sjekkpunkthemmere. Hovedmålet med den pågående studien er derfor å evaluere lungebetennelsesraten hos pasienter som behandles med kjemo-strålebehandling i kombinasjon med nivolumab-behandling.

Begrunnelse for protokollendring 2:

Siden NICOLAS-studien ble igangsatt, har landskapet med å kombinere kjemo-strålebehandling med immun-sjekkpunkt-hemming, slik som anti-PD-1-antistoffer, endret seg raskt, og åpnet et nytt muligheter.

Det er en meget sterk interesse fra det tverrfaglige lungekreftmiljøet for å undersøke optimal integrering av anti-PD-1-behandling i kjemo-strålebehandling. For tiden er 11 nettsteder fra 5 land aktivert for NICOLAS-prøven og rekrutterer sterkt (forut for skjema). Ved å bruke dette momentumet vil vi raskt kunne rekruttere flere pasienter for å nå makten til ikke bare å bestemme gjennomførbarheten i form av lungebetennelse grad 2 og oppover, men også for å evaluere effekten av samtidig behandling.

Så langt, under den vanlige sikkerhetsgjennomgangen, har ETOP IDMC ikke observert noen ytterligere toksisitet sammenlignet med kjemo-strålebehandling alene.

En første planlagt analyse av PACIFIC-studien (stadium III NSCLC behandlet med samtidig kjemoterapi og strålebehandling, etterfulgt av anti-PD-L1 durvalumab eller observasjon, NCT02125461) viste en økt progresjonsfri overlevelse (PFS), som var co-primært endepunkt sammen med total overlevelse (OS). De fullstendige detaljene er ikke kjent ennå, men det ser ut til at de prekliniske begrunnelsene for kombinert kjemo-strålebehandling og anti-PD-1-behandling med hell kan overføres til kliniske studier, uten alvorlig toksisitet.

En nylig sekundær analyse av Keynote 001-studien indikerer synergistiske effekter av strålebehandling og immunterapi. Denne internasjonale, multisenter fase I studien vurderte effekten av pembrolizumab monoterapi hos pasienter med progressiv lokalt avansert eller metastatisk NSCLC. Pasienter ble tildelt flere ekspansjonskohorter for å tillate inkludering av pasienter som var naive til systemisk terapi og de som hadde progresjon etter ett eller to tidligere regimer.

Resultatene fra denne studien viste at effekten av pembrolizumab var signifikant høyere hos pasienter som fikk tidligere strålebehandling enn hos pasienter uten tidligere strålebehandling.

Disse funnene var godt i tråd med prekliniske studier som understreket strålebehandlingens evne til å forbedre antitumorimmunresponsen.

I fravær av alvorlig lungetoksisitet, den tilsynelatende fordelen med kjemo-strålebehandling og anti-PD-1 og den høye interessen til NICOLAS-studiegruppen, foreslår vi å endre NICOLAS-utprøvingsprotokollen for å utvide antallet pasienter for å nå tilstrekkelig kraft for en effektavlesning (progresjonsfri overlevelse).