NIvolumab-combinatie met standaard eerstelijns chemotherapie en radiotherapie bij lokaal gevorderd stadium IIIA/B niet-kleincellig longcarcinoom (NICOLAS)

Gedurende het afgelopen decennium is gelijktijdige chemotherapie en radiotherapie de behandeling van eerste keuze geworden voor de meeste patiënten met stadium III niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).

Echter, slechts ongeveer 30% van de patiënten leeft 5 jaar na gelijktijdige therapie. Deze cijfers blijven ongeveer gelijk met toevoeging van chirurgie. Na chemo-radiotherapie vertoont ten minste 30-40% van de patiënten lokale tumorprogressie op CT-scans als eerste plaats van terugval. Ook na de operatie faalt ongeveer 30% van de patiënten lokaal als eerste plaats van recidief. Bovendien ontwikkelt meer dan de helft van de patiënten uiteindelijk metastasen op afstand die mogelijk aanwezig waren maar niet werden opgemerkt op het moment van stadiëring of die afkomstig kunnen zijn van aanhoudende of terugkerende lokale ziekte. Het is dus duidelijk dat er nieuwe benaderingen nodig zijn die bij voorkeur zowel lokale als verre ziekteplaatsen aanpakken, om de overlevings- en genezingspercentages op lange termijn te verbeteren.

Pogingen om de overleving op lange termijn te verbeteren, zijn onder meer dosisescalatie/versnelling van radiotherapie, nieuwe combinaties van chemotherapie en toevoeging van biologische agentia en kankervaccins aan standaardregimes. Op dit moment heeft geen van deze een verbeterd resultaat laten zien.

Een beter begrip van het immuunprofiel van NSCLC heeft geleid tot immunotherapeutische strategieën, waaronder remmende moleculen die verantwoordelijk zijn voor het opheffen van een immuunrespons tegen kanker, zoals PD-1 en CTLA-4. Nivolumab, een onderzoeksmonoklonaal antilichaam dat de immuuncontrolepuntreceptor PD-1 remt die tot expressie wordt gebracht op geactiveerde T-cellen, heeft positieve resultaten laten zien in verschillende onderzoeken bij eerder behandelde patiënten met gevorderde NSCLC. Tijdens klinische onderzoeken met anti-PD1- of anti-PDL1-verbindingen zijn echter zeldzame gevallen van ernstige of fatale pneumonitis gemeld.

Preklinische gegevens laten consequent een duidelijk gunstig effect zien door lokale radiotherapie en anti-PD-1 te combineren. Niet alleen was de lokale tumorcontrole toegenomen, maar er kon ook een "abscopaal" effect op metastasen op afstand worden waargenomen. Radiotherapie fungeerde duidelijk als een "in situ" tumorvaccinatie die resulteerde in de inductie van specifieke antitumorimmuniteit in alle plaatsen van het lichaam die zou kunnen resulteren in een klinisch antitumoreffect vanwege de combinatie met anti-PD-1.

In deze modellen was de gelijktijdige toediening van anti-PD-1/PD-L1-antilichamen efficiënter om een ​​antitumorimmuunrespons uit te lokken dan de sequentiële benadering.

Hoewel de rol van immunotherapie momenteel wordt geëvalueerd als monotherapie of in combinatie met chemotherapie of tyrosinekinaseremmers in alle behandelingslijnen van gevorderde NSCLC, als monotherapie in een vroege NSCLC-adjuvante setting en als monotherapie in consolidatie na voltooiing van definitieve chemo-radiotherapie, het is nog niet beoordeeld in combinatie met radiotherapie. Anekdotische gegevens van gelijktijdige behandeling in de palliatieve setting suggereren aanvaardbare veiligheid en een goede verdraagbaarheid van een dergelijke combinatie.

De NICOLAS-studie werd in eerste instantie ontwikkeld om de veiligheid van checkpoint-inhibitie gelijktijdig met chemo-radiotherapie prospectief te beoordelen.

Samengevat, er is een duidelijke onvervulde behoefte in multidisciplinaire zorg om de prognose te verbeteren van patiënten met de diagnose stadium III NSCLC, met een sterke grondgedachte die de combinatie van chemo-radiotherapie met anti-PD-1 ondersteunt. Een belangrijke theoretische zorg is de ontwikkeling van pneumonitis, een zeldzame toxiciteit van zowel radiotherapie als checkpoint-remmers. Het hoofddoel van de huidige studie is daarom het evalueren van het percentage pneumonitis bij patiënten die worden behandeld met chemo-radiotherapie in combinatie met nivolumab.

Reden voor protocolamendement 2:

Sinds de start van de NICOLAS-studie is het landschap van het combineren van chemo-radiotherapie met remming van het immuunsysteem, zoals anti-PD-1-antilichamen, snel veranderd, wat een nieuwe kans opent.

Er is een zeer sterke interesse van de multidisciplinaire longkankergemeenschap om de optimale integratie van anti-PD-1-behandeling in chemo-radiotherapie te onderzoeken. Momenteel zijn 11 sites uit 5 landen geactiveerd voor de NICOLAS-studie en er wordt sterk geworven (voor op schema). Door dit momentum te gebruiken, kunnen we snel extra patiënten rekruteren om niet alleen de haalbaarheid te bepalen in termen van pneumonitis graad 2 en hoger, maar ook om de werkzaamheid van de gelijktijdige behandeling te evalueren.

Tot nu toe heeft de ETOP IDMC tijdens de reguliere veiligheidsbeoordeling geen extra toxiciteit waargenomen in vergelijking met de chemo-radiotherapie alleen.

Een eerste geplande analyse van de PACIFIC-studie (stadium III NSCLC behandeld met gelijktijdige chemotherapie en radiotherapie, gevolgd door de anti-PD-L1 durvalumab of observatie, NCT02125461) toonde een verhoogde progressievrije overleving (PFS), wat co-primair eindpunt was samen met de algehele overleving (OS). De volledige details zijn nog niet bekend, maar het lijkt erop dat de preklinische grondgedachten van gecombineerde chemo-radiotherapie en anti-PD-1-behandeling met succes kunnen worden omgezet in klinische onderzoeken, zonder ernstige toxiciteiten.

Een recente secundaire analyse van de Keynote 001-studie wijst op synergetische effecten van radiotherapie en immunotherapie. Deze internationale, multicenter fase I-studie beoordeelde het effect van monotherapie met pembrolizumab bij patiënten met progressief lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC. Patiënten werden toegewezen aan meerdere uitbreidingscohorten om de opname mogelijk te maken van patiënten die naïef waren voor systemische therapie en degenen die progressie vertoonden na een of twee eerdere regimes.

De resultaten van deze studie toonden aan dat het effect van pembrolizumab significant hoger was bij patiënten die eerder radiotherapie hadden gekregen dan bij patiënten zonder eerdere radiotherapie.

Deze bevindingen kwamen goed overeen met preklinische studies die het vermogen van radiotherapie om de antitumor immuunrespons te versterken onderstreepten.

Bij afwezigheid van ernstige pulmonale toxiciteit, het duidelijke voordeel van chemo-radiotherapie en anti-PD-1 en de grote belangstelling van de NICOLAS-studiegroep, stellen we voor om het NICOLAS-studieprotocol te wijzigen om het aantal patiënten uit te breiden om voldoende vermogen bereiken voor een uitlezing van de werkzaamheid (progressievrije overleving).