국소적으로 진행된 IIIA/B기 비소세포폐암에서 표준 1차 화학요법 및 방사선요법과 NIvolumab 병용 (NICOLAS)

지난 10년 동안 병용 화학 요법과 방사선 요법은 대부분의 III기 비소세포 폐암(NSCLC) 환자에게 1차 선택 치료법이 되었습니다.

그러나 약 30%의 환자만이 병용 요법 후 5년 동안 생존합니다. 이 수치는 수술을 추가해도 거의 동일하게 유지됩니다. 화학-방사선 요법 후, 환자의 적어도 30-40%는 재발의 첫 번째 부위로 CT 스캔에서 국소 종양 진행을 보입니다. 또한 수술 후 환자의 약 30%는 재발의 첫 번째 부위로 국소적으로 실패합니다. 또한, 환자의 절반 이상이 결국에는 존재했지만 병기 결정 시 발견되지 않았거나 지속성 또는 재발성 국소 질환에서 유래했을 수 있는 원격 전이로 발전합니다. 따라서 장기 생존율과 완치율을 향상시키기 위해서는 국소 및 원거리 질병 부위를 우선적으로 다루는 새로운 접근법이 필요하다는 것은 명백합니다.

장기 생존을 개선하려는 시도에는 방사선 요법 용량 증량/가속화, 새로운 화학 요법 조합, 표준 요법에 생물학적 제제 및 암 백신 추가가 포함됩니다. 현재 이들 중 어느 것도 개선된 결과를 보여주지 못했습니다.

NSCLC의 면역 프로파일에 대한 향상된 이해는 PD-1 및 CTLA-4와 같은 항암 면역 반응을 제거하는 역할을 하는 억제 분자를 포함하여 면역 치료 전략으로 이어졌습니다. 활성화된 T 세포에서 발현되는 면역 체크포인트 수용체 PD-1을 억제하는 연구용 단클론 항체인 니볼루맙은 이전에 치료를 받은 진행성 NSCLC 환자를 대상으로 한 여러 시험에서 긍정적인 결과를 입증했습니다. 그러나, 항-PD1 또는 항-PDL1 화합물을 사용한 임상 시험 전반에 걸쳐 중증 또는 치명적인 폐렴의 드문 사례가 보고되었습니다.

전임상 데이터는 국소 방사선 요법과 항-PD-1을 병용함으로써 명확한 유익한 효과를 일관되게 보여줍니다. 국소 종양 조절이 증가했을 뿐만 아니라 원격 전이에 대한 "전반적인" 효과가 관찰될 수 있었습니다. 방사선 요법은 분명히 항 PD-1과의 조합으로 인해 임상적 항종양 효과를 초래할 수 있는 신체의 모든 부위에서 특정 항종양 면역을 유도하는 "원위치" 종양 백신접종으로 작용했습니다.

이러한 모델에서 항-PD-1/PD-L1 항체의 동시 투여는 순차적 접근법보다 항종양 면역 반응을 유발하는 데 더 효율적이었습니다.

면역요법의 역할은 현재 진행성 NSCLC의 모든 치료 라인에서 단일요법 또는 화학요법 또는 티로신 키나제 억제제와의 조합, 초기 NSCLC 보조 설정에서의 단일요법 및 최종 화학-방사선요법 완료 후 통합에서의 단일요법으로 평가되고 있지만, 그것은 아직 방사선 요법과 함께 평가되지 않았습니다. 완화 설정에서 동시 치료의 일화 데이터는 이러한 조합의 허용 가능한 안전성과 우수한 내약성을 시사합니다.

NICOLAS 시험은 처음에 화학-방사선 요법과 동시에 체크포인트 억제의 안전성을 전향적으로 평가하기 위해 개발되었습니다.

요약하면, 항 PD-1과 화학-방사선 요법의 병용을 지지하는 강력한 근거와 함께, 3기 NSCLC로 진단된 환자의 예후를 개선하기 위한 다학제 진료에 대한 명확한 미충족 요구가 있습니다. 주요 이론적 관심사는 방사선 요법과 체크포인트 억제제 둘 다의 드문 독성인 폐렴의 발생입니다. 따라서 현재 진행 중인 시험의 주요 목표는 니볼루맙 치료와 병용하여 화학 방사선 요법으로 치료받는 환자의 폐렴 비율을 평가하는 것입니다.

프로토콜 수정의 근거 2:

NICOLAS 시험이 시작된 이후 화학-방사선 요법과 항-PD-1 항체와 같은 면역 체크포인트 억제를 결합하는 환경이 빠르게 변화하여 새로운 기회의 창을 열었습니다.

항-PD-1 치료를 화학-방사선 요법에 최적으로 통합하는 방법을 조사하기 위해 여러 분야의 폐암 커뮤니티에서 매우 큰 관심이 있습니다. 현재 5개국 11개 사이트가 NICOLAS 시험을 위해 활성화되어 있으며 (일정보다 앞당겨) 강력하게 모집하고 있습니다. 이 모멘텀을 활용하면 폐렴 2등급 이상에 대한 타당성 판단은 물론 병용 치료의 유효성을 평가할 수 있는 힘에 도달하기 위해 추가 환자를 신속하게 모집할 수 있을 것입니다.

지금까지 정기적인 안전성 검토에서 ETOP IDMC는 화학-방사선 요법 단독에 비해 추가 독성을 관찰하지 않았습니다.

PACIFIC 시험의 첫 번째 계획된 분석(동시 화학 요법 및 방사선 요법으로 치료된 III기 NSCLC에 이어 항-PD-L1 durvalumab 또는 관찰, NCT02125461) 증가된 무진행 생존(PFS)이 나타났습니다. 전체 생존(OS)과 함께. 자세한 내용은 아직 알려지지 않았지만 화학-방사선 요법과 항 PD-1 치료를 결합한 전임상 근거가 심각한 독성 없이 성공적으로 임상 시험으로 전환될 수 있는 것으로 보입니다.

Keynote 001 시험의 최근 2차 분석은 방사선 요법과 면역 요법의 시너지 효과를 나타냅니다. 이 국제 다기관 1상 시험은 진행성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자에서 pembrolizumab 단일 요법의 효과를 평가했습니다. 환자는 전신 요법에 순진한 환자와 이전 1~2회 요법 후 진행된 환자를 포함할 수 있도록 다중 확장 코호트에 할당되었습니다.

이 연구의 결과는 이전에 방사선 치료를 받지 않은 환자보다 이전에 방사선 치료를 받은 환자에서 pembrolizumab의 효과가 유의하게 더 높은 것으로 나타났습니다.

이러한 발견은 항종양 면역 반응을 향상시키는 방사선 요법의 능력을 강조한 전임상 연구와 잘 일치합니다.

심각한 폐 독성이 없고, 화학 방사선 요법과 항 PD-1의 명백한 이점과 NICOLAS 연구 그룹의 높은 관심이 없는 상황에서 우리는 NICOLAS 시험 프로토콜을 수정하여 환자 수를 확대할 것을 제안합니다. 효능 판독을 위한 충분한 전력에 도달합니다(무진행 생존).