Combinazione di NIvolumab con chemioterapia e radioterapia standard di prima linea nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIA/B localmente avanzato (NICOLAS)

Negli ultimi dieci anni, la chemioterapia e la radioterapia concomitanti sono diventate il trattamento di prima scelta per la maggior parte dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio III.

Tuttavia, solo il 30% circa dei pazienti è vivo 5 anni dopo la terapia concomitante. Queste cifre rimangono approssimativamente le stesse con l'aggiunta della chirurgia. Dopo chemio-radioterapia, almeno il 30-40% dei pazienti mostra una progressione tumorale locale alla TC come prima sede di recidiva. Inoltre, dopo l'intervento chirurgico, circa il 30% dei pazienti fallisce localmente come prima sede di recidiva. Inoltre, più della metà dei pazienti alla fine sviluppa metastasi a distanza che potrebbero essere state presenti ma non rilevate al momento della stadiazione o che potrebbero provenire da una malattia locale persistente o ricorrente. È quindi ovvio che sono necessari nuovi approcci che affrontino preferenzialmente siti di malattia sia locali che distanti per migliorare la sopravvivenza a lungo termine e i tassi di guarigione.

I tentativi per migliorare la sopravvivenza a lungo termine includono l'escalation/accelerazione della dose di radioterapia, nuove combinazioni di chemioterapia e l'aggiunta di agenti biologici e vaccini antitumorali ai regimi standard. Al momento, nessuno di questi ha dimostrato un risultato migliore.

Una migliore comprensione del profilo immunitario del NSCLC ha portato a strategie immunoterapeutiche, tra cui molecole inibitorie responsabili dell'abrogazione di una risposta immunitaria anticancro come PD-1 e CTLA-4. Nivolumab, un anticorpo monoclonale sperimentale che inibisce il recettore del checkpoint immunitario PD-1 espresso sulle cellule T attivate, ha dimostrato risultati positivi in ​​diversi studi in pazienti precedentemente trattati con NSCLC avanzato. Tuttavia, durante gli studi clinici con l'uso di composti anti-PD1 o anti-PDL1 sono stati segnalati rari casi di polmonite grave o fatale.

I dati preclinici mostrano costantemente un chiaro effetto benefico combinando radioterapia locale e anti-PD-1. Non solo è stato aumentato il controllo locale del tumore, ma è stato osservato un effetto "abscopale" sulle metastasi a distanza. La radioterapia ha chiaramente agito come una vaccinazione antitumorale "in situ", determinando l'induzione di un'immunità antitumorale specifica in tutti i siti del corpo che potrebbe determinare un effetto antitumorale clinico a causa della combinazione con l'anti-PD-1.

In questi modelli, la somministrazione concomitante di anticorpi anti-PD-1/PD-L1 era più efficiente nel provocare una risposta immunitaria antitumorale rispetto all'approccio sequenziale.

Mentre il ruolo dell'immunoterapia è attualmente in corso di valutazione come monoterapia o in combinazione con chemioterapia o inibitori della tirosin-chinasi in tutte le linee di trattamento del NSCLC avanzato, come monoterapia nel setting adiuvante del NSCLC precoce e come monoterapia in consolidamento dopo il completamento della chemio-radioterapia definitiva, non è stato ancora valutato in combinazione con la radioterapia. Dati aneddotici di trattamento concomitante in ambito palliativo suggeriscono una sicurezza accettabile e una buona tollerabilità di tale combinazione.

Lo studio NICOLAS è stato inizialmente sviluppato per valutare in modo prospettico la sicurezza dell'inibizione del checkpoint in concomitanza con la chemio-radioterapia.

In sintesi, esiste una precisa esigenza insoddisfatta nell'assistenza multidisciplinare di migliorare la prognosi dei pazienti con diagnosi di NSCLC in stadio III, con un forte razionale a sostegno della combinazione di chemio-radioterapia con anti-PD-1. Una delle principali preoccupazioni teoriche è lo sviluppo della polmonite, una rara tossicità sia della radioterapia che degli inibitori del checkpoint. L'obiettivo principale dello studio in corso è quindi quello di valutare il tasso di polmonite nei pazienti trattati con chemio-radioterapia in combinazione con il trattamento con nivolumab.

Motivazione dell'emendamento 2 del protocollo:

Dall'inizio dello studio NICOLAS, il panorama della combinazione della chemio-radioterapia con l'inibizione del checkpoint immunitario, come gli anticorpi anti-PD-1, è cambiato rapidamente, aprendo una nuova finestra di opportunità.

C'è un forte interesse della comunità multidisciplinare del cancro del polmone per studiare l'integrazione ottimale del trattamento anti-PD-1 nella chemio-radioterapia. Attualmente, 11 siti da 5 paesi sono attivati ​​per lo studio NICOLAS e il reclutamento è stato fortemente (in anticipo rispetto al programma). L'utilizzo di questo slancio ci consentirà di reclutare rapidamente altri pazienti al fine di raggiungere il potere non solo di determinare la fattibilità in termini di polmonite di grado 2 e superiore, ma anche di valutare l'efficacia del trattamento concomitante.

Finora, durante la regolare revisione della sicurezza, l'ETOP IDMC non ha osservato alcuna tossicità aggiuntiva rispetto alla sola chemio-radioterapia.

Una prima analisi pianificata dello studio PACIFIC (NSCLC in stadio III trattato con chemioterapia e radioterapia concomitanti, seguita da durvalumab anti-PD-L1 o osservazione, NCT02125461) ha mostrato un aumento della sopravvivenza libera da progressione (PFS), che era l'endpoint co-primario unitamente alla sopravvivenza globale (OS). I dettagli completi non sono ancora noti, ma sembra che le motivazioni precliniche del trattamento combinato di chemio-radioterapia e anti-PD-1 possano essere trasferite con successo negli studi clinici, senza gravi tossicità.

Una recente analisi secondaria dello studio Keynote 001 indica effetti sinergici di radioterapia e immunoterapia. Questo studio internazionale, multicentrico di fase I ha valutato l'effetto della monoterapia con pembrolizumab in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico progressivo. I pazienti sono stati assegnati a più coorti di espansione per consentire l'inclusione di pazienti che erano naïve alla terapia sistemica e di quelli che avevano avuto una progressione dopo uno o due regimi precedenti.

I risultati di questo studio hanno mostrato che l'effetto di pembrolizumab era significativamente più alto nei pazienti sottoposti a precedente radioterapia rispetto ai pazienti senza precedente radioterapia.

Questi risultati erano perfettamente in linea con gli studi preclinici che sottolineavano la capacità della radioterapia di migliorare la risposta immunitaria antitumorale.

In assenza di grave tossicità polmonare, l'apparente beneficio della chemio-radioterapia e dell'anti-PD-1 e l'elevato interesse del gruppo di studio NICOLAS, proponiamo di modificare il protocollo dello studio NICOLAS per ampliare il numero di pazienti al fine di raggiungere una potenza sufficiente per una lettura di efficacia (sopravvivenza libera da progressione).