Combinação de NIvolumab com quimioterapia e radioterapia padrão de primeira linha em carcinoma pulmonar de células não pequenas em estágio IIIA/B localmente avançado (NICOLAS)

Na última década, quimioterapia e radioterapia concomitantes tornaram-se o tratamento de primeira escolha para a maioria dos pacientes com carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC) estágio III.

No entanto, apenas cerca de 30% dos pacientes estão vivos 5 anos após a terapia concomitante. Esses números permanecem aproximadamente os mesmos com a adição de cirurgia. Após quimiorradioterapia, pelo menos 30-40% dos pacientes apresentam progressão tumoral local em tomografias computadorizadas como primeiro local de recidiva. Também após a cirurgia, cerca de 30% dos pacientes falham localmente como primeiro local de recorrência. Além disso, mais da metade dos pacientes acaba desenvolvendo metástases distantes que podem estar presentes, mas não detectadas no momento do estadiamento, ou que podem ter origem em doença local persistente ou recorrente. Portanto, é óbvio que novas abordagens que abordam preferencialmente os locais locais e distantes da doença são necessárias para melhorar a sobrevivência a longo prazo e as taxas de cura.

Tentativas de melhorar a sobrevida a longo prazo incluem escalonamento/aceleração da dose de radioterapia, novas combinações de quimioterapia e adição de agentes biológicos e vacinas contra o câncer aos regimes padrão. No momento, nenhum deles demonstrou um resultado melhorado.

A melhor compreensão do perfil imunológico do NSCLC levou a estratégias imunoterapêuticas, incluindo moléculas inibitórias responsáveis ​​por anular uma resposta imune anticancerígena, como PD-1 e CTLA-4. O nivolumab, um anticorpo monoclonal experimental que inibe o receptor de ponto de verificação imunológico PD-1 expresso em células T ativadas, demonstrou resultados positivos em vários ensaios em pacientes previamente tratados com NSCLC avançado. No entanto, casos raros de pneumonite grave ou fatal foram relatados em ensaios clínicos usando compostos anti-PD1 ou anti-PDL1.

Os dados pré-clínicos mostram consistentemente um claro efeito benéfico da combinação de radioterapia local e anti-PD-1. Não só foi aumentado o controle local do tumor, mas pôde ser observado um efeito "abscopal" em metástases distantes. A radioterapia atuou claramente como uma vacinação "in situ" contra o tumor, resultando na indução de imunidade antitumoral específica em todos os locais do corpo, o que poderia resultar em um efeito antitumoral clínico devido à combinação com o anti-PD-1.

Nesses modelos, a administração concomitante de anticorpos anti-PD-1/PD-L1 foi mais eficiente para provocar uma resposta imune antitumoral do que a abordagem sequencial.

Embora o papel da imunoterapia esteja atualmente sendo avaliado como monoterapia ou em combinação com quimioterapia ou inibidores de tirosina quinase em todas as linhas de tratamento de NSCLC avançado, como monoterapia no cenário adjuvante inicial de NSCLC, bem como monoterapia na consolidação após a conclusão da quimiorradioterapia definitiva, ainda não foi avaliado em combinação com radioterapia. Dados anedóticos de tratamento concomitante no cenário paliativo sugerem segurança aceitável e boa tolerabilidade de tal combinação.

O estudo NICOLAS foi desenvolvido inicialmente para avaliar prospectivamente a segurança da inibição do checkpoint concomitantemente com a quimiorradioterapia.

Em resumo, há uma necessidade insatisfeita de tratamento multidisciplinar para melhorar o prognóstico de pacientes diagnosticados com NSCLC estágio III, com uma forte justificativa para apoiar a combinação de quimiorradioterapia com anti-PD-1. Uma grande preocupação teórica é o desenvolvimento de pneumonite, uma toxicidade rara tanto da radioterapia quanto dos inibidores de checkpoint. O principal objetivo do estudo atual em andamento é, portanto, avaliar a taxa de pneumonite em pacientes tratados com quimiorradioterapia em combinação com o tratamento com nivolumab.

Justificativa para a alteração 2 do protocolo:

Desde que o estudo NICOLAS foi iniciado, o panorama da combinação de quimiorradioterapia com inibição de pontos de controle imunológico, como anticorpos anti-PD-1, mudou rapidamente, abrindo uma nova janela de oportunidade.

Há um grande interesse da comunidade multidisciplinar de câncer de pulmão em investigar a integração ideal do tratamento anti-PD-1 na quimiorradioterapia. Atualmente, 11 locais de 5 países estão ativados para o estudo NICOLAS e recrutando fortemente (antes do previsto). O uso desse momento nos permitirá recrutar rapidamente pacientes adicionais para alcançar o poder não apenas de determinar a viabilidade em termos de pneumonite de grau 2 e superior, mas também de avaliar a eficácia do tratamento concomitante.

Até agora, durante a revisão regular de segurança, o ETOP IDMC não observou nenhuma toxicidade adicional em comparação com a quimiorradioterapia sozinha.

Uma primeira análise planejada do estudo PACIFIC (estágio III NSCLC tratado com quimioterapia e radioterapia concomitantes, seguido pelo anti-PD-L1 durvalumabe ou observação, NCT02125461) mostrou um aumento na sobrevida livre de progressão (PFS), que foi o desfecho coprimário juntamente com a sobrevida global (OS). Os detalhes completos ainda não são conhecidos, mas parece que os fundamentos pré-clínicos da combinação de quimio-radioterapia e tratamento anti-PD-1 podem ser transferidos com sucesso para ensaios clínicos, sem toxicidades graves.

Uma análise secundária recente do estudo Keynote 001 indica efeitos sinérgicos de radioterapia e imunoterapia. Este estudo multicêntrico internacional de fase I avaliou o efeito da monoterapia com pembrolizumabe em pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático progressivo. Os pacientes foram designados para múltiplas coortes de expansão para permitir a inclusão de pacientes virgens de terapia sistêmica e aqueles que tiveram progressão após um ou dois regimes anteriores.

Os resultados deste estudo mostraram que o efeito do pembrolizumabe foi significativamente maior em pacientes que receberam radioterapia prévia do que em pacientes sem radioterapia prévia.

Esses achados estão de acordo com estudos pré-clínicos que enfatizam a capacidade da radioterapia de aumentar a resposta imune antitumoral.

Na ausência de toxicidade pulmonar grave, o aparente benefício da quimiorradioterapia e anti-PD-1 e o grande interesse do grupo de estudo NICOLAS, propomos alterar o protocolo do estudo NICOLAS para expandir o número de pacientes a fim de atingir potência suficiente para uma leitura de eficácia (sobrevida livre de progressão).