第一選択のスニチニブを受ける腎癌患者における補助療法としてのイソクエルセチン：第I/II相試験 (QUASAR)
調査の概要
詳細な説明
スニチニブは、血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR)、血小板由来増殖因子受容体 (PDGFR)、および c-kit を阻害する経口受容体チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) です。 スニチニブは、Motzer らによるスニチニブ対インターフェロンの第 III 相試験で得られた結果に基づいて、進行性腎がんの第一選択治療として承認された最初の TKI です。 2007年に。 この試験では、スニチニブの複数の有害事象に関連している可能性がある PFS および奏効率の利点と比較すると、QOL の改善はわずかでした。 スニチニブによる毒性には、疲労、高血圧、骨髄毒性、皮膚毒性、および胃腸毒性が含まれます。 化学療法剤の投与中の疲労の有病率は 92% であると報告されていますが、スニチニブで治療された腎臓がん患者の場合、あらゆるグレードの疲労が患者の最大 51 ～ 63% で報告されており、約 7% の患者で報告されています。それらはグレード 3 ～ 4 の疲労を示しています。 NCCN ガイドラインの定義によると、がん関連疲労とは、最近の活動とは比例せず、通常の機能を妨げる、がんまたはがん治療に関連する身体的、感情的、および/または認知的疲労または極度の苦痛を伴う持続的で主観的な感覚です。 . 多くの一般的な提案と行動に関する推奨事項があります (例: がん患者の疲労の治療と予防のための標準的なケアで簡単かつ効果的に実施できる適度な身体活動）。 これらの推奨事項に対する医師の認識はまだ不十分です。 認知行動療法や薬理学的薬剤を含む代替戦略の使用は効果的かもしれませんが、多くの障壁 (適切な専門知識を持つ医療従事者へのアクセス、償還ポリシー、患者の態度、薬物有害事象) を提示します。日常的な臨床診療。 スニチニブ関連疲労の分子メカニズムは、細胞代謝に関与する複数のキナーゼのオフターゲット阻害に関連しています。 特に、スニチニブはナノモル範囲の IC50 で AMPK 酵素を阻害し、全身レベルで解糖や脂質酸化などの異化エネルギー生成プロセスを妨害します。 さらに、スニチニブは、GLUT 4 を介したグルコースの細胞内輸送も阻害します。 これらの理由から、スニチニブは、根底にあるがんや従来の化学療法剤に関連するメカニズムとは異なるメカニズムを介して疲労を引き起こす可能性があります。 注目すべきは、スニチニブで治療された腎がん患者の疲労に対処するためのランダム化介入試験が実施されたことがないことです。 これらの患者の現在の疲労管理は、現時点では不十分なままです。 ケルセチンは、ポリフェノールフラボノイド物質のより広いグループに属する、フェニルベンゾ(y)ピロン由来の構造を特徴とする天然フラボノールです。 ケルセチンはアグリコンですが、天然に存在するケルセチン化合物は主にグリコシドであり、アグリコンとしてはごく少量しか存在しません。 特に、イソケルセチンはケルセチンの 3-O- です。 イソケルセチンは生体内で加水分解されてケルセチンを形成します。これが、ケルセチンとイソケルセチンの生物学的効果が薬力学的に同一である理由ですが、イソケルセチンはケルセチンよりも生物学的利用能が比較的高いです。 ケルセチンとイソケルセチンは、それぞれ 1 日最大 2 g と 600 mg の一般人口による消費に適した FDA 登録の栄養食品成分です。 この研究の研究目的のために、ケルセチンが in vitro で AMPK を刺激し、経口投与で達成可能な濃度に匹敵するマイクロモル濃度で GLUT 4 の細胞膜への移行を増加させることは注目に値します。 これらの生物学的効果は、スニチニブによる疲労にプラスの影響を与える可能性があります。 ケルセチンは、マウスの化学療法による疲労を軽減することができましたが、健康なヒトでは、無作為化されたプラセボ対照試験で、ケルセチン 500 mg を 1 日 2 回 7 日間補給すると、自転車に乗る時間が統計的に有意に 13.2% 増加したことが示されました。倦怠感。
結論として、以下の箇条書きは、この研究の背景と理論的根拠を要約しています。
- スニチニブは、転移性腎がんの主要かつ最も広く使用されている一次治療であり、約 50 ～ 60% の症例で疲労を引き起こします。
- スニチニブによる疲労は、GLUT-4 と AMPK のダウンレギュレーションによって媒介される可能性があります。
- 疲労は生活の質に悪影響を及ぼし、治療関連の罹患率を高め、治療の遅延と中断、用量の減少の原因となり、最終的にスニチニブの有効性を低下させる可能性があります。
- ケルセチンは、通常食品に含まれる天然のフラボノールであり、1 日 1 g までの一般人口向けの栄養食品成分として FDA に登録されています。 イソケルセチンは、生体内でケルセチンに加水分解されたケルセチン誘導体であり、FDA によって 1 日最大 600 mg の用量で栄養補助食品として一般の人々にとって安全であると見なされています。 ダナファーバー研究所の治験審査委員会と FDA は最近、血栓症予防のための大規模な第 II/III 相試験の第 IIb 部分で同時に試験される、500 mg と 1000 mg の 2 つの用量レベルのイソケルセチンの実験を承認しました。がん患者 (ClinicalTrials.gov: NCT02195232);
- インビボ試験ではケルセチンとCYP代謝薬との関連する薬物動態学的相互作用は示されていないため、治療中に有意な負の薬物動態/薬力学的相互作用は予想されません。
- この研究で採用された用量は、静脈内ケルセチンをテストする第 I 相研究で見出された最大耐用量 (MTD: 1400 mg/m2) をはるかに下回っています。 この研究では、腎毒性が主な用量制限毒性でした。
- イソケルセチンは、分子的根拠、前臨床実験モデル、および臨床データに基づいて、スニチニブを投与されている腎臓がん患者の疲労を軽減する可能性があります。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Naples、イタリア
- まだ募集していません
- Fondazione G. Pascale
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コンタクト：
- Sandro Pignata
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主任研究者：
- Sandro Pignata
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Naples、イタリア
- 募集
- University Federico II of Naples
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コンタクト：
- Giuseppe Di Lorenzo, MD
- メール：giuseppedilorenzoncol@hotmail.com
-
主任研究者：
- Giuseppe Di Lorenzo
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Napoli、イタリア、80131
- まだ募集していません
- Azienda Ospedaliera Cardarelli Divisione Di Oncologia
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主任研究者：
- GIACOMO CARTENÌ, Md
-
Salerno、イタリア
- まだ募集していません
- Azienda Ospedaliera Ruggi Aragona
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コンタクト：
- Stefano Pepe
-
主任研究者：
- Stefano Pepe
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Potenza
-
Rionero in vulture、Potenza、イタリア、85028
- まだ募集していません
- Ospedale Oncologico Regionale - Centro di Riferimento Oncologico di Basilicata U.O. di Oncologia Medica
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主任研究者：
- Michele Aieta, MD
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -患者は、進行性または転移性RCCに対してスニチニブ（インターロイキン-2、インターフェロン-α、化学療法、ベバシズマブ、mTOR阻害剤ソラフェニブまたは他のVEGF TKIを含む）以外の以前の全身療法を受けていてはなりません。 がんワクチンによるアジュバント治療を受けた患者は適格です。
- スニチニブによる治療が計画されている、または進行中の、局所進行性（根治手術または放射線療法の対象とならない疾患と定義）または任意の組織型の転移性腎細胞がん（AJCC病期分類によるステージIV RCCに相当）の患者。 転移性疾患が確認できる場合、測定不能な疾患の患者は許可されます。
- スニチニブによる治療が計画されている患者は、登録前の 30 日以内に全身 CT スキャンを受けている必要があります。 -登録時にすでにスニチニブで治療されている患者は、登録から30日以内にRECIST基準に従って非進行性疾患を示す全身CTスキャンを受けている必要があります。
- 0または1のECOG PS;
- 年齢 18 歳以上;
- 女性は、出産の可能性がない場合、または適切な避妊法を使用することに同意する場合、この研究に参加して参加する資格があります。
- 適切な臓器系機能;
- 総血清カルシウム濃度
- -心エコー検査（ECHO）またはマルチゲート取得（MUGA）スキャンで評価された左心室駆出率（LVEF）≥施設の正常値（LLN）の下限。 ベースラインで使用したのと同じモダリティをその後の評価に適用する必要があります。
- 患者は経口錠剤を飲み込み、保持することができます。
- -スクリーニング手順の前に、現地のガイドラインに従って書面によるインフォームドコンセントが得られた。
除外基準:
- 別の悪性腫瘍の病歴;
- -中枢神経系（CNS）転移の病歴または臨床的証拠
- -胃腸出血のリスクを高める可能性がある、または治験薬の吸収に影響を与える可能性のある臨床的に重要な胃腸の異常
- スニチニブ50mgの連日連日投与に耐えられない
- コントロールされていない感染の存在;
- 血清カリウム < 正常範囲の下限;
- Bazett の式を使用して補正 QT 間隔 (QTc) >480 ms。
- -過去6か月以内の心血管疾患の病歴：
- -制御不良の高血圧（> 150mmHgの収縮期血圧（SBP）または> 90mmHgの拡張期血圧（DBP）として定義）ベースラインで
- -過去6か月以内の一過性脳虚血発作（TIA）、肺塞栓症、または未治療の深部静脈血栓症（DVT）を含む脳血管障害（CVA）の病歴;
- -治験薬の初回投与前28日以内の以前の大手術または外傷、および/または治癒しない創傷、骨折、または潰瘍の存在（主要とは見なされないカテーテル留置などの処置）。
- -既知の気管支内病変および/または主要な肺血管に浸潤する病変;
- -活動的な出血または出血素因の証拠;
- -治験薬の初回投与前6週間以内の重大な喀血;
- -患者の安全を妨げる可能性のある深刻なおよび/または不安定な既存の医学的、精神医学的、またはその他の状態、インフォームドコンセントまたは研究へのコンプライアンスの取得;
- -治験薬の最初の投与から14日以内に禁止されている薬を使用してください。
- -治験薬の初回投与前の28日または5半減期のいずれか長い方以内に、治験薬（治験薬を含む）を使用する;
- -試験治療の初回投与前14日以内の放射線療法、手術または腫瘍塞栓術;
- -化学的に関連する薬物またはスニチニブに対する既知の即時型または遅延型過敏反応または特異性;
- 授乳中の妊娠中または授乳中の女性患者は、治験薬の初回投与前に授乳を中止し、治療期間中および治験薬の最終投与後 14 日間は授乳を控える必要があります。
- 臨床的に重大なうつ病 (PHQ-9 スコア > 15)、不安 (GAD スコア > 10)、臨床的に重大な不眠症 (ISQ 陽性)。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：実験アーム
フェーズ I スニチニブ: 治験責任医師の選択に従って、1 日 1 回 50mg 経口投与 イソケルセチン: 225mg 1 日 2 回 (午前 8 時と午後 4 時)。フェーズ II スニチニブ: 治験責任医師の選択に従って、1 日 1 回 50mg の経口投与 イソクエルセチン: 1 日 2 回 (午前 8 時と午後 4 時) に 450 mg。
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スニチニブ: 50mg を 1 日 1 回経口で 4 週間投与し、その後 2 週間治療を中止します (午前 8 時または午後 8 時)。
他の名前：
イソクエルセチン：225mgを1日2回（午前8時と午後4時）/イソクエルセチン：450mgを1日2回（午前8時と午後4時）。
他の名前：
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プラセボコンパレーター：プラセボアーム
フェーズ I スニチニブ: 1 日 1 回 50mg 経口 治験責任医師の選択に従って治療をスケジュール プラセボ: 225mg 1 日 2 回 (午前 8 時と午後 4 時)。フェーズ II スニチニブ: 1 日 1 回 50mg 経口 治験責任医師の選択に従って治療をスケジュール プラセボ: 450mg 1 日 2 回 (午前 8 時と午後 4 時)。
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スニチニブ: 50mg を 1 日 1 回経口で 4 週間投与し、その後 2 週間治療を中止します (午前 8 時または午後 8 時)。
他の名前：
プラセボ：225mgを1日2回（午前8時と午後4時）/プラセボ：450mgを1日2回（午前8時と午後4時）。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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抗疲労剤としてのイソケルセチンの活性の変化（FACT-Fアンケート）
時間枠：ベースライン時および 70 日目
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2 サイクルのスニチニブ後に FACT-F アンケートを使用して、スニチニブを投与されている腎がん患者の抗疲労剤としてのイソケルセチンの活性を評価すること。
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ベースライン時および 70 日目
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スニチニブと同時に投与されるイソクエルセチンの最大耐用量
時間枠：ベースラインから 70 日目まで
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• スニチニブと同時に投与されるイソクエルセチンの最大耐用量 (1 日 450/900 mg) は、試験の第 I 相パートの主要エンドポイントです。
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ベースラインから 70 日目まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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QOLに対するイソケルセチンの効果（FACT-Gスコア）
時間枠：12ヶ月まで
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FACT-G スコアによって評価される生活の質に対するイソケルセチンの効果を評価すること
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12ヶ月まで
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炎症の血清マーカー（C反応性タンパク質、IL-6、IL10）に対するイソケルセチンの効果
時間枠：12ヶ月まで
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炎症の血清マーカー（C反応性タンパク質、IL-6、IL10）に対するイソケルセチンの効果を評価する
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12ヶ月まで
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スニチニブの減量とスケジュール変更の要件によって決定される、用量密度と患者のコンプライアンスに対するイソケルセチンの効果
時間枠：12ヶ月まで
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用量密度と患者コンプライアンスに対するイソケルセチンの効果を評価する
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12ヶ月まで
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安全性と忍容性: 安全性と忍容性を評価する (AE、SAE、AEによる治療中止、バイタルサイン、心電図、臨床検査を含む)
時間枠：12ヶ月まで
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12ヶ月まで
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筋肉指数に対するイソケルセチンの効果（CTスキャン）
時間枠：12ヶ月まで
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CTスキャンを使用して筋肉指数に対するイソケルセチンの効果を評価する
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12ヶ月まで
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深部静脈血栓症の発生率（ドップラー超音波）
時間枠：12ヶ月まで
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ドップラー超音波によって評価される深部静脈血栓症の発生率
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12ヶ月まで
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患者のコンプライアンスに対するイソケルセチンの効果（アンケート）
時間枠：12ヶ月まで
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患者のコンプライアンスに対するイソケルセチンの効果を評価するために、アンケートが使用されます
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12ヶ月まで
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Giuseppe Di Lorenzo, MD
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Aparicio LM, Pulido EG, Gallego GA. Sunitinib-induced asthenia: from molecular basis to clinical relief. Cancer Biol Ther. 2011 Nov 1;12(9):765-71. doi: 10.4161/cbt.12.9.18138.
- Di Lorenzo G, Porta C, Bellmunt J, Sternberg C, Kirkali Z, Staehler M, Joniau S, Montorsi F, Buonerba C. Toxicities of targeted therapy and their management in kidney cancer. Eur Urol. 2011 Apr;59(4):526-40. doi: 10.1016/j.eururo.2011.01.002. Epub 2011 Jan 14.
- Russo GL, Russo M, Ungaro P. AMP-activated protein kinase: a target for old drugs against diabetes and cancer. Biochem Pharmacol. 2013 Aug 1;86(3):339-50. doi: 10.1016/j.bcp.2013.05.023. Epub 2013 Jun 6.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- QUASAR - 2014-001
- 2015-000194-12 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
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