Isoquercetin som en tilleggsterapi hos pasienter med nyrekreft som mottar førstelinjes Sunitinib: en fase I/II-studie (QUASAR)

Sunitinib er en oral reseptor tyrosinkinasehemmer (TKI) som hemmer vaskulære endoteliale vekstfaktorreseptorer (VEGFR), plateavledet vekstfaktorreseptor (PDGFR) og c-kit. Sunitinib var den første TKI som ble godkjent for førstelinjebehandling av avansert nyrekreft på grunnlag av resultatene oppnådd i fase III-studien av sunitinib vs. interferon av Motzer et al. i 2007. I denne studien var forbedringen i livskvalitet beskjeden sammenlignet med fordelen i PFS og responsrate, som kan relateres til flere uønskede hendelser av sunitinib. Sunitinib-indusert toksisitet inkluderer tretthet, hypertensjon, benmargstoksisitet, hudtoksisitet og gastrointestinal toksisitet. Prevalensen av tretthet er rapportert å være 92 % under administrering av kjemoterapimidler, mens i tilfelle av nyrekreftpasienter behandlet med sunitinib, har tretthet av alle grader blitt rapportert hos opptil 51-63 % av pasientene, med ca. de viser grad 3-4 tretthet. I henhold til definisjonen av NCCN-retningslinjene er kreftrelatert tretthet en plagsom, vedvarende, subjektiv følelse av fysisk, emosjonell og/eller kognitiv tretthet eller utmattelse relatert til kreft eller kreftbehandling som ikke er proporsjonal med nylig aktivitet og forstyrrer vanlig funksjon. . Det finnes en rekke generelle forslag og adferdsanbefalinger (f.eks. moderat fysisk aktivitet) som enkelt og effektivt kan implementeres i standardbehandlingen for behandling og forebygging av tretthet hos kreftpasienter. Bevissthet om disse anbefalingene er fortsatt utilstrekkelig blant leger. Bruken av alternative strategier, som inkluderer kognitive atferdsterapier og farmakologiske midler kan være effektiv, men presentere en rekke barrierer (tilgang til helsepersonell med passende ekspertise, refusjonspolitikk, pasientens holdning, legemiddelbivirkninger) som begrenser deres innvirkning i rutinemessig klinisk praksis. De molekylære mekanismene til sunitinib-relatert tretthet er relatert til off-mål-hemming av flere kinaser involvert i cellulær metabolisme. Spesielt hemmer sunitinib AMPK-enzymet med en IC50 som er i det nanomolare området, og forstyrrer dermed katabolske, energiproduserende prosesser, som glykolyse og lipidoksidasjon på systemisk nivå. Videre hemmer sunitinib også GLUT 4-mediert intracellulær transport av glukose. Av disse grunnene vil sunitinib sannsynligvis forårsake tretthet via mekanismer som er forskjellige med hensyn til de som er assosiert med den underliggende kreften og konvensjonelle kjemoterapimidler. Det er verdt å merke seg at ingen randomisert intervensjonsstudie noen gang har blitt utført for å takle tretthet hos nyrekreftpasienter behandlet med sunitinib. Den nåværende håndteringen av tretthet hos disse pasientene er fortsatt utilfredsstillende på det nåværende tidspunkt. Quercetin er en naturlig forekommende flavonol karakterisert ved en fenylbenzo(y)pyron-avledet struktur, som tilhører den bredere gruppen av polyfenoliske flavonoidstoffer. Mens quercetin er en aglykon, er naturlig forekommende quercetinforbindelser primært glykosider, med bare svært små mengder som forekommer som en aglykon. Spesielt er isoquercetin 3-O- av quercetin. Isoquercetin hydrolyseres in vivo for å danne quercetin, som er grunnen til at de biologiske effektene av quercetin og isoquercetin er farmakodynamisk identiske, selv om isoquercetin er relativt mye mer biotilgjengelig enn quercetin. Quercetin og isoquercetin er FDA-registrerte ernæringsmessige kostholdsingredienser som er egnet for inntak av den generelle befolkningen opp til henholdsvis 2 g og 600 mg per dag. For forskningsformål med denne studien er det bemerkelsesverdig at quercetin stimulerer AMPK in vitro, og det øker GLUT 4-translokasjon til den cytoplasmatiske membranen ved mikromolare konsentrasjoner som kan sammenlignes med de som muligens kan oppnås med oral administrering. Disse biologiske effektene kan ha en positiv innvirkning på sunitinib-indusert tretthet. Quercetin var i stand til å redusere kjemoterapi-indusert tretthet hos mus, mens hos friske mennesker viste en randomisert, placebokontrollert studie at tilskudd av 500 mg quercetin to ganger daglig i 7 dager ga en statistisk signifikant økning på 13,2 % i sykkelturtiden. utmattelse.

Avslutningsvis oppsummerer de følgende punktene bakgrunnen og begrunnelsen for denne studien:

1. sunitinib er den viktigste og mest brukte førstelinjebehandlingen for metastatisk nyrekreft og forårsaker tretthet i omtrent 50-60 % av tilfellene;
2. sunitinib-indusert tretthet er sannsynligvis mediert av GLUT-4 og AMPK nedregulering;
3. tretthet har en negativ innvirkning på livskvaliteten, den øker behandlingsrelatert sykelighet, den er ansvarlig for behandlingsforsinkelser og -avbrudd, dosereduksjon og kan til slutt redusere effekten av sunitinib;
4. Quercetin er en naturlig flavonol som normalt finnes i mat og har blitt FDA-registrert som en ernæringsmessig diettingrediens for den generelle befolkningen opptil 1 g per dag. Isoquercetin er et quercetinderivat hydrolysert in vivo til quercetin, og har blitt ansett som trygt for den generelle befolkningen som et kosttilskudd i en dose på opptil 600 mg per dag av FDA. Institutional Review Board ved Dana-Farber Institution og FDA har nylig godkjent eksperimentering av to dosenivåer av isoquercetin, 500 mg og 1000 mg, som skal testes samtidig i fase IIb-delen av en stor fase II/III-studie for tromboseforebygging hos kreftpasienter (ClinicalTrials.gov: NCT02195232);
5. ingen signifikant negativ farmakokinetisk/farmakodynamisk interaksjon er forventet under behandlingen, da in vivo-studier ikke viste noen relevant farmakokinetisk interaksjon mellom quercetin og CYP-metaboliserte legemidler;
6. Dosene brukt i denne studien er godt under den maksimalt tolererte dosen funnet i en fase I-studie som tester intravenøst ​​quercetin (MTD: 1400 mg/m2). I denne studien var nyretoksisitet den viktigste dosebegrensende toksisiteten;
7. isoquercetin kan redusere tretthet hos nyrekreftpasienter som får sunitinib på grunnlag av en molekylær begrunnelse, prekliniske eksperimentelle modeller og kliniske data.