Изокверцетин в качестве дополнительной терапии у пациентов с раком почки, получающих сунитиниб первой линии: исследование фазы I/II (QUASAR)

Сунитиниб представляет собой пероральный ингибитор тирозинкиназы рецепторов (TKI), который ингибирует рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) и c-kit. Сунитиниб был первым ИТК, одобренным для лечения первой линии распространенного рака почки на основании результатов, полученных в исследовании III фазы сунитиниба по сравнению с интерфероном, проведенном Motzer et al. в 2007. В этом исследовании улучшение качества жизни было скромным по сравнению с улучшением ВБП и частоты ответа, что может быть связано с многочисленными побочными эффектами сунитиниба. Токсичность, вызванная сунитинибом, включает утомляемость, артериальную гипертензию, токсичность для костного мозга, кожную токсичность и токсичность для желудочно-кишечного тракта. Сообщалось, что распространенность утомляемости во время введения химиотерапевтических агентов составляет 92%, в то время как у пациентов с раком почки, получавших сунитиниб, утомляемость любой степени отмечалась у 51-63% пациентов, при этом примерно у 7% у них наблюдается усталость 3-4 степени. Согласно определению рекомендаций NCCN, усталость, связанная с раком, — это мучительное, стойкое, субъективное ощущение физической, эмоциональной и/или когнитивной усталости или истощения, связанное с раком или его лечением, которое не пропорционально недавней активности и мешает обычному функционированию. . Существует ряд общих предложений и поведенческих рекомендаций (например, умеренная физическая активность), которые можно легко и эффективно внедрить в стандартную помощь при лечении и профилактике утомления у онкологических больных. Осведомленность об этих рекомендациях среди врачей еще недостаточна. Использование альтернативных стратегий, включающих когнитивно-поведенческую терапию и фармакологические средства, может быть эффективным, но создает ряд барьеров (доступ к медицинским работникам с соответствующим опытом, политика возмещения расходов, отношение пациента, побочные эффекты лекарств), которые ограничивают их воздействие на пациентов. рутинная клиническая практика. Молекулярные механизмы усталости, связанной с сунитинибом, связаны с нецелевым ингибированием множества киназ, участвующих в клеточном метаболизме. В частности, сунитиниб ингибирует фермент AMPK со значением IC50, которое находится в наномолярном диапазоне, тем самым препятствуя катаболическим процессам выработки энергии, таким как гликолиз и окисление липидов на системном уровне. Кроме того, сунитиниб также ингибирует GLUT-4-опосредованный внутриклеточный транспорт глюкозы. По этим причинам сунитиниб, вероятно, вызывает усталость посредством механизмов, которые отличаются от механизмов, связанных с основным раком и обычными химиотерапевтическими агентами. Следует отметить, что ни одно рандомизированное интервенционное исследование никогда не проводилось для борьбы с усталостью у пациентов с раком почки, получавших сунитиниб. Текущее лечение утомляемости у этих пациентов в настоящее время остается неудовлетворительным. Кверцетин представляет собой встречающийся в природе флавонол, характеризующийся производной фенилбензо(у)пирона структурой, который принадлежит к более широкой группе полифенольных флавоноидных веществ. Хотя кверцетин представляет собой агликон, встречающиеся в природе соединения кверцетина в основном представляют собой гликозиды, и лишь очень небольшое количество встречается в виде агликона. В частности, изокверцетин представляет собой 3-О- кверцетина. Изокверцетин гидролизуется in vivo с образованием кверцетина, что является причиной того, что биологические эффекты кверцетина и изокверцетина фармакодинамически идентичны, хотя изокверцетин сравнительно намного более биодоступен, чем кверцетин. Кверцетин и изокверцетин являются зарегистрированными FDA пищевыми ингредиентами, подходящими для потребления населением в целом в дозах до 2 г и 600 мг в день соответственно. Для исследовательских целей этого исследования следует отметить, что кверцетин стимулирует AMPK in vitro и увеличивает транслокацию GLUT 4 к цитоплазматической мембране в микромолярных концентрациях, сравнимых с возможно достижимыми при пероральном введении. Эти биологические эффекты могут положительно повлиять на усталость, вызванную сунитинибом. Кверцетин смог снизить усталость, вызванную химиотерапией, у мышей, в то время как у здоровых людей рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что добавление 500 мг кверцетина два раза в день в течение 7 дней обеспечивает статистически значимое увеличение времени езды на велосипеде на 13,2% до усталость.

В заключение, следующие пункты обобщают предысторию и обоснование этого исследования:

1. сунитиниб является основным и наиболее широко используемым препаратом первой линии при метастатическом раке почки и вызывает усталость примерно в 50-60% случаев;
2. усталость, вызванная сунитинибом, вероятно, опосредована подавлением GLUT-4 и AMPK;
3. утомляемость оказывает негативное влияние на качество жизни, увеличивает заболеваемость, связанную с лечением, является причиной задержки и прерывания лечения, снижения дозы и, в конечном итоге, может снизить эффективность сунитиниба;
4. Кверцетин представляет собой природный флавонол, обычно присутствующий в пищевых продуктах, и был зарегистрирован FDA как пищевой пищевой ингредиент для населения в целом в дозе до 1 г в день. Изокверцетин представляет собой производное кверцетина, гидролизующееся in vivo до кверцетина, и FDA считает его безопасным для населения в целом в качестве пищевой добавки в дозе до 600 мг в день. Институциональный наблюдательный совет в институте Дана-Фарбер и FDA недавно одобрили эксперименты с двумя уровнями доз изокверцетина, 500 мг и 1000 мг, для одновременного тестирования в рамках фазы IIb крупного исследования фазы II/III по профилактике тромбоза. у онкологических больных (ClinicalTrials.gov: NCT02195232);
5. не ожидается значительного отрицательного фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия во время лечения, поскольку исследования in vivo не показали какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия кверцетина с препаратами, метаболизируемыми CYP;
6. Дозы, использованные в этом исследовании, значительно ниже максимально переносимой дозы, обнаруженной в исследовании I фазы, в ходе которого тестировалось внутривенное введение кверцетина (МПД: 1400 мг/м2). В этом исследовании почечная токсичность была основной токсичностью, ограничивающей дозу;
7. изокверцетин может снижать утомляемость у пациентов с раком почки, получающих сунитиниб, на основании молекулярного обоснования, доклинических экспериментальных моделей и клинических данных.