Isoquercetina como terapia adjunta en pacientes con cáncer de riñón que reciben sunitinib de primera línea: un ensayo de fase I/II (QUASAR)

Sunitinib es un inhibidor oral de la tirosina quinasa del receptor (TKI) que inhibe los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y c-kit. Sunitinib fue el primer TKI aprobado para el tratamiento de primera línea del cáncer de riñón avanzado sobre la base de los resultados obtenidos en el ensayo de fase III de sunitinib frente a interferón de Motzer et al. en 2007. En este ensayo, la mejora en la calidad de vida fue modesta si se compara con la ventaja en la SLP y la tasa de respuesta, que pueden estar relacionadas con los múltiples eventos adversos de sunitinib. La toxicidad inducida por sunitinib incluye fatiga, hipertensión, toxicidad de la médula ósea, toxicidad de la piel y toxicidad gastrointestinal. Se ha informado que la prevalencia de fatiga es del 92 % durante la administración de agentes quimioterapéuticos, mientras que en el caso de pacientes con cáncer de riñón tratados con sunitinib, se ha informado fatiga de cualquier grado hasta en un 51-63 % de los pacientes, con aproximadamente un 7 % de ellos mostrando fatiga de grado 3-4. De acuerdo con la definición de las pautas de la NCCN, la fatiga relacionada con el cáncer es una sensación angustiosa, persistente y subjetiva de cansancio o agotamiento físico, emocional y/o cognitivo relacionado con el cáncer o el tratamiento del cáncer que no es proporcional a la actividad reciente e interfiere con el funcionamiento habitual . Hay una serie de sugerencias generales y recomendaciones de comportamiento (p. actividad física moderada) que se pueden implementar fácil y efectivamente en la atención estándar para el tratamiento y prevención de la fatiga en pacientes con cáncer. El conocimiento de estas recomendaciones es aún insuficiente entre los médicos. El uso de estrategias alternativas, que incluyen terapias cognitivo-conductuales y agentes farmacológicos, puede ser efectivo, pero presenta una serie de barreras (acceso a trabajadores de la salud con la experiencia adecuada, política de reembolso, actitud del paciente, eventos adversos de medicamentos) que limitan su impacto en práctica clínica habitual. Los mecanismos moleculares de la fatiga relacionada con sunitinib están relacionados con la inhibición fuera del objetivo de múltiples quinasas involucradas en el metabolismo celular. En particular, sunitinib inhibe la enzima AMPK con una IC50 que está en el rango nanomolar, interfiriendo así con los procesos catabólicos productores de energía, como la glucólisis y la oxidación de lípidos a nivel sistémico. Además, sunitinib también inhibe el transporte intracelular de glucosa mediado por GLUT 4. Por estas razones, es probable que sunitinib cause fatiga a través de mecanismos que son diferentes con respecto a los asociados con el cáncer subyacente y los agentes de quimioterapia convencionales. Es de destacar que nunca se ha realizado ningún ensayo de intervención aleatorio para abordar la fatiga en pacientes con cáncer de riñón tratados con sunitinib. El tratamiento actual de la fatiga en estos pacientes sigue siendo insatisfactorio en la actualidad. La quercetina es un flavonol natural caracterizado por una estructura derivada de fenil benzo(y)pirona, que pertenece al grupo más amplio de sustancias flavonoides polifenólicas. Si bien la quercetina es una aglicona, los compuestos de quercetina naturales son principalmente glucósidos, y solo una cantidad muy pequeña se presenta como aglicona. En particular, la isoquercetina es el 3-O- de la quercetina. La isoquercetina se hidroliza in vivo para formar quercetina, razón por la cual los efectos biológicos de la quercetina y la isoquercetina son farmacodinámicamente idénticos, aunque la isoquercetina es comparativamente mucho más biodisponible que la quercetina. La quercetina y la isoquercetina son ingredientes dietéticos nutricionales registrados por la FDA adecuados para el consumo de la población general hasta 2 g y 600 mg al día, respectivamente. Para los fines de investigación de este estudio, cabe señalar que la quercetina estimula la AMPK in vitro y aumenta la translocación de GLUT 4 a la membrana citoplasmática en concentraciones micromolares comparables a las que posiblemente se pueden lograr con la administración oral. Estos efectos biológicos podrían tener un impacto positivo en la fatiga inducida por sunitinib. La quercetina pudo reducir la fatiga inducida por la quimioterapia en ratones, mientras que en humanos sanos, un estudio aleatorizado controlado con placebo mostró que la suplementación de 500 mg de quercetina dos veces al día durante 7 días proporcionó un aumento estadísticamente significativo del 13,2 % en el tiempo de andar en bicicleta para fatiga.

En conclusión, las siguientes viñetas resumen los antecedentes y la justificación de este estudio:

1. sunitinib es el tratamiento de primera línea principal y más utilizado para el cáncer de riñón metastásico y causa fatiga en aproximadamente el 50-60% de los casos;
2. es probable que la fatiga inducida por sunitinib esté mediada por la regulación a la baja de GLUT-4 y AMPK;
3. la fatiga tiene un impacto negativo en la calidad de vida, aumenta la morbilidad relacionada con el tratamiento, es responsable del retraso y la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis y, en última instancia, puede reducir la eficacia de sunitinib;
4. La quercetina es un flavonol natural normalmente presente en los alimentos y ha sido registrado por la FDA como ingrediente dietético nutricional para la población en general hasta 1 g por día. La isoquercetina es un derivado de quercetina hidrolizado in vivo a quercetina, y la FDA lo ha considerado seguro para la población en general como suplemento nutricional en una dosis de hasta 600 mg al día. La Junta de Revisión Institucional de la Institución Dana-Farber y la FDA aprobaron recientemente la experimentación de dos niveles de dosis de isoquercetina, 500 mg y 1000 mg, para ser probados simultáneamente en la parte de fase IIb de un gran ensayo de fase II/III para la prevención de la trombosis. en pacientes con cáncer (ClinicalTrials.gov: NCT02195232);
5. no se espera una interacción farmacocinética/farmacodinámica negativa significativa durante el tratamiento, ya que los estudios in vivo no mostraron ninguna interacción farmacocinética relevante de la quercetina con fármacos metabolizados por CYP;
6. Las dosis empleadas en este estudio están muy por debajo de la dosis máxima tolerada encontrada en un estudio de fase I que prueba la quercetina intravenosa (MTD: 1400 mg/m2). En este estudio, la toxicidad renal fue la principal toxicidad limitante de la dosis;
7. la isoquercetina puede reducir la fatiga en pacientes con cáncer de riñón que reciben sunitinib sobre la base de una justificación molecular, modelos experimentales preclínicos y datos clínicos.