Izokwercetyna jako terapia wspomagająca u pacjentów z rakiem nerki otrzymujących sunitynib pierwszego rzutu: badanie fazy I/II (QUASAR)

Sunitynib jest doustnym inhibitorem receptorowej kinazy tyrozynowej (TKI), który hamuje receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR), receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) i c-kit. Sunitynib był pierwszym TKI, który został dopuszczony do leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerki na podstawie wyników uzyskanych w badaniu III fazy sunitynib vs. interferon przez Motzera i wsp. w 2007. W tym badaniu poprawa jakości życia była niewielka w porównaniu z korzyścią w zakresie PFS i odsetka odpowiedzi, co można wiązać z licznymi zdarzeniami niepożądanymi sunitynibu. Toksyczność wywołana przez sunitynib obejmuje zmęczenie, nadciśnienie, toksyczność szpiku kostnego, toksyczność skórną i toksyczność żołądkowo-jelitową. Częstość występowania zmęczenia podczas podawania środków chemioterapeutycznych oceniano na 92%, podczas gdy w przypadku pacjentów z rakiem nerki leczonych sunitynibem zmęczenie dowolnego stopnia zgłaszano u 51-63% pacjentów, przy czym około 7% wykazują zmęczenie stopnia 3-4. Zgodnie z definicją wytycznych NCCN, zmęczenie związane z chorobą nowotworową to dokuczliwe, uporczywe, subiektywne poczucie fizycznego, emocjonalnego i/lub poznawczego zmęczenia lub wyczerpania związanego z chorobą nowotworową lub leczeniem choroby nowotworowej, które nie jest proporcjonalne do ostatniej aktywności i zakłóca normalne funkcjonowanie . Istnieje szereg ogólnych sugestii i zaleceń dotyczących zachowania (np. umiarkowana aktywność fizyczna), które można łatwo i skutecznie wdrożyć do standardowego postępowania w leczeniu i profilaktyce zmęczenia u chorych na nowotwory. Świadomość tych zaleceń wśród lekarzy jest wciąż niewystarczająca. Stosowanie strategii alternatywnych, do których należą terapie poznawczo-behawioralne oraz środki farmakologiczne, może być skuteczne, jednak stwarza szereg barier (dostęp do pracowników służby zdrowia posiadających odpowiednią wiedzę, polityka refundacyjna, postawa pacjenta, działania niepożądane leków), które ograniczają ich wpływ na rutynowa praktyka kliniczna. Mechanizmy molekularne zmęczenia związanego z sunitynibem są związane z niecelowym hamowaniem wielu kinaz zaangażowanych w metabolizm komórkowy. W szczególności sunitynib hamuje enzym AMPK z wartością IC50 mieszczącą się w zakresie nanomolowym, zakłócając w ten sposób kataboliczne procesy wytwarzania energii, takie jak glikoliza i utlenianie lipidów na poziomie ogólnoustrojowym. Ponadto sunitynib hamuje również wewnątrzkomórkowy transport glukozy za pośrednictwem GLUT 4. Z tych powodów sunitynib może powodować zmęczenie za pośrednictwem mechanizmów, które różnią się od mechanizmów związanych z rakiem podstawowym i konwencjonalnymi chemioterapeutykami. Warto zauważyć, że nigdy nie przeprowadzono żadnego randomizowanego badania interwencyjnego w celu zwalczania zmęczenia u pacjentów z rakiem nerki leczonych sunitynibem. Obecne leczenie zmęczenia u tych pacjentów pozostaje niezadowalające. Kwercetyna to naturalnie występujący flawonol charakteryzujący się strukturą pochodzącą od fenylobenzo(y)pironu, który należy do szerszej grupy polifenolowych substancji flawonoidowych. Podczas gdy kwercetyna jest aglikonem, naturalnie występujące związki kwercetyny to głównie glikozydy, przy czym tylko bardzo mała ilość występuje jako aglikon. W szczególności izokwercetyna jest 3-O- kwercetyny. Izokwercetyna jest hydrolizowana in vivo do kwercetyny, co jest powodem, dla którego efekty biologiczne kwercetyny i izokwercetyny są farmakodynamicznie identyczne, chociaż izokwercetyna jest stosunkowo dużo bardziej biodostępna niż kwercetyna. Kwercetyna i izokwercetyna są zarejestrowanymi przez FDA odżywczymi składnikami diety odpowiednimi do spożycia przez ogół populacji odpowiednio w dawce do 2 g i 600 mg dziennie. Dla celów badawczych tego badania warto zauważyć, że kwercetyna stymuluje AMPK in vitro i zwiększa translokację GLUT 4 do błony cytoplazmatycznej w mikromolowych stężeniach porównywalnych z możliwymi do osiągnięcia przy podaniu doustnym. Te efekty biologiczne mogą pozytywnie wpływać na zmęczenie wywołane sunitynibem. Kwercetyna była w stanie zmniejszyć zmęczenie wywołane chemioterapią u myszy, podczas gdy u zdrowych ludzi randomizowane, kontrolowane placebo badanie wykazało, że suplementacja 500 mg kwercetyny dwa razy dziennie przez 7 dni zapewniła statystycznie istotny wzrost o 13,2% czasu jazdy na rowerze do zmęczenie.

Podsumowując, poniższe punkty podsumowują tło i uzasadnienie tego badania:

1. sunitynib jest głównym i najczęściej stosowanym lekiem pierwszego rzutu w raku nerki z przerzutami i powoduje zmęczenie w około 50-60% przypadków;
2. w zmęczeniu wywołanym sunitynibem prawdopodobnie pośredniczy obniżenie poziomu GLUT-4 i AMPK;
3. zmęczenie ma negatywny wpływ na jakość życia, zwiększa chorobowość związaną z leczeniem, jest odpowiedzialne za opóźnienie i przerwanie leczenia, redukcję dawki i ostatecznie może zmniejszyć skuteczność sunitynibu;
4. Kwercetyna jest naturalnym flawonolem występującym zwykle w żywności i została zarejestrowana przez FDA jako odżywczy składnik diety dla ogólnej populacji w dawce do 1 g dziennie. Izokwercetyna jest pochodną kwercetyny hydrolizowaną in vivo do kwercetyny i została uznana przez FDA za bezpieczną dla ogólnej populacji jako suplement diety w dawce do 600 mg dziennie. Institutional Review Board w Dana-Farber Institution i FDA zatwierdziły niedawno eksperymenty z dwoma poziomami dawek izokwercetyny, 500 mg i 1000 mg, do równoczesnego testowania w fazie IIb, części dużego badania fazy II/III dotyczącego zapobiegania zakrzepicy u pacjentów z rakiem (ClinicalTrials.gov: NCT02195232);
5. nie oczekuje się wystąpienia istotnych negatywnych interakcji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych podczas leczenia, ponieważ badania in vivo nie wykazały istotnych interakcji farmakokinetycznych kwercetyny z lekami metabolizowanymi przez CYP;
6. Dawki zastosowane w tym badaniu są znacznie niższe od maksymalnej tolerowanej dawki stwierdzonej w badaniu fazy I testującym dożylną kwercetynę (MTD: 1400 mg/m2). W tym badaniu toksyczne działanie na nerki było głównym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę;
7. izokwercetyna może zmniejszać zmęczenie u pacjentów z rakiem nerki otrzymujących sunitynib na podstawie przesłanek molekularnych, przedklinicznych modeli eksperymentalnych i danych klinicznych.