Isoquercetin som en supplerende terapi hos patienter med nyrekræft, der modtager førstelinjes Sunitinib: et fase I/II-forsøg (QUASAR)

Sunitinib er en oral receptortyrosinkinasehæmmer (TKI), der hæmmer vaskulære endotelvækstfaktorreceptorer (VEGFR'er), blodpladeafledt vækstfaktorreceptor (PDGFR'er) og c-kit. Sunitinib var den første TKI, der blev godkendt til førstelinjebehandling af fremskreden nyrekræft på baggrund af resultaterne opnået i fase III-studiet med sunitinib vs. interferon af Motzer et al. i 2007. I dette forsøg var forbedringen i livskvalitet beskeden sammenlignet med fordelen i PFS og responsrate, som kan relateres til de mange bivirkninger af sunitinib. Sunitinib-induceret toksicitet omfatter træthed, hypertension, knoglemarvstoksicitet, hudtoksicitet og gastrointestinal toksicitet. Prævalensen af ​​træthed er blevet rapporteret til at være 92 % under administration af kemoterapimidler, mens der i tilfælde af nyrekræftpatienter behandlet med sunitinib er rapporteret træthed af enhver grad hos op til 51-63 % af patienterne, med ca. dem viser grad 3-4 træthed. Ifølge definitionen af ​​NCCN-retningslinjer er kræftrelateret træthed en foruroligende, vedvarende, subjektiv følelse af fysisk, følelsesmæssig og/eller kognitiv træthed eller udmattelse relateret til kræft eller kræftbehandling, der ikke er proportional med nylig aktivitet og forstyrrer normal funktion. . Der er en række generelle forslag og adfærdsanbefalinger (f.eks. moderat fysisk aktivitet), der nemt og effektivt kan implementeres i standardplejen til behandling og forebyggelse af træthed hos kræftpatienter. Bevidstheden om disse anbefalinger er stadig utilstrækkelig blandt læger. Brugen af ​​alternative strategier, som omfatter kognitive adfærdsterapier og farmakologiske midler kan være effektiv, men udgør en række barrierer (adgang til sundhedspersonale med passende ekspertise, tilskudspolitik, patientens holdning, lægemiddelbivirkninger), der begrænser deres indvirkning i rutinemæssig klinisk praksis. De molekylære mekanismer for sunitinib-relateret træthed er relateret til off-target hæmning af flere kinaser involveret i cellulær metabolisme. Især hæmmer sunitinib AMPK-enzymet med en IC50, som er i det nanomolære område, og interfererer således med kataboliske, energiproducerende processer, såsom glykolyse og lipidoxidation på et systemisk niveau. Endvidere hæmmer sunitinib også GLUT 4-medieret intracellulær transport af glucose. Af disse grunde vil sunitinib sandsynligvis forårsage træthed via mekanismer, der er forskellige med hensyn til dem, der er forbundet med den underliggende cancer og konventionelle kemoterapimidler. Det skal bemærkes, at der aldrig er blevet udført nogen randomiseret interventionsundersøgelse for at tackle træthed hos nyrekræftpatienter behandlet med sunitinib. Den nuværende håndtering af træthed hos disse patienter er stadig utilfredsstillende på nuværende tidspunkt. Quercetin er en naturligt forekommende flavonol karakteriseret ved en phenylbenzo(y)pyron-afledt struktur, som tilhører den bredere gruppe af polyphenoliske flavonoidstoffer. Mens quercetin er en aglycon, er naturligt forekommende quercetinforbindelser primært glycosider, hvor kun en meget lille mængde forekommer som en aglycon. Isoquercetin er især 3-O- af quercetin. Isoquercetin hydrolyseres in vivo for at danne quercetin, hvilket er grunden til, at de biologiske virkninger af quercetin og isoquercetin er farmakodynamisk identiske, selvom isoquercetin er relativt meget mere biotilgængeligt end quercetin. Quercetin og isoquercetin er FDA-registrerede ernæringsmæssige diætingredienser, der er egnede til indtagelse af den generelle befolkning op til henholdsvis 2 g og 600 mg om dagen. Til forskningsformålene for denne undersøgelse er det bemærkelsesværdigt, at quercetin stimulerer AMPK in vitro, og det øger GLUT 4-translokation til den cytoplasmatiske membran ved mikromolære koncentrationer, der kan sammenlignes med dem, der muligvis kan opnås med oral administration. Disse biologiske effekter kan have en positiv indvirkning på sunitinib-induceret træthed. Quercetin var i stand til at reducere kemoterapi-induceret træthed hos mus, mens en randomiseret, placebo-kontrolleret undersøgelse hos raske mennesker viste, at tilskud af 500 mg quercetin to gange dagligt i 7 dage gav en statistisk signifikant 13,2 % stigning i cykelturen til træthed.

Afslutningsvis opsummerer følgende punktopstillinger baggrunden og begrundelsen for denne undersøgelse:

1. sunitinib er den vigtigste og mest udbredte førstelinjebehandling for metastatisk nyrekræft og forårsager træthed i ca. 50-60 % af tilfældene;
2. sunitinib-induceret træthed er sandsynligvis medieret af GLUT-4 og AMPK nedregulering;
3. træthed har en negativ indvirkning på livskvaliteten, den øger behandlingsrelateret sygelighed, den er ansvarlig for behandlingsforsinkelser og -afbrydelser, dosisreduktion og kan i sidste ende reducere sunitinibs effekt;
4. Quercetin er en naturlig flavonol, der normalt findes i fødevarer og er blevet FDA-registreret som en ernæringsmæssig diætingrediens for den generelle befolkning op til 1 g pr. dag. Isoquercetin er et quercetinderivat hydrolyseret in vivo til quercetin og er blevet betragtet som sikkert for den generelle befolkning som et kosttilskud i en dosis på op til 600 mg om dagen af ​​FDA. Institutional Review Board ved Dana-Farber Institution og FDA har for nylig godkendt forsøg med to dosisniveauer af isoquercetin, 500 mg og 1000 mg, der skal testes samtidigt i fase IIb-delen af ​​et stort fase II/III-forsøg til tromboseforebyggelse hos cancerpatienter (ClinicalTrials.gov: NCT02195232);
5. der forventes ingen signifikant negativ farmakokinetisk/farmakodynamisk interaktion under behandlingen, da in vivo undersøgelser ikke viste nogen relevant farmakokinetisk interaktion mellem quercetin og CYP-metaboliserede lægemidler;
6. De anvendte doser i denne undersøgelse er et godt stykke under den maksimalt tolererede dosis fundet i et fase I-studie, der testede intravenøst ​​quercetin (MTD: 1400 mg/m2). I denne undersøgelse var nyretoksicitet den vigtigste dosisbegrænsende toksicitet;
7. isoquercetin kan reducere træthed hos nyrekræftpatienter, der får sunitinib på basis af et molekylært rationale, prækliniske eksperimentelle modeller og kliniske data.