Isoquercetin als Zusatztherapie bei Patienten mit Nierenkrebs, die Sunitinib der ersten Wahl erhalten: eine Phase-I/II-Studie (QUASAR)

Sunitinib ist ein oraler Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor-Rezeptoren (VEGFRs), Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (PDGFRs) und c-kit hemmt. Sunitinib war der erste TKI, der aufgrund der Ergebnisse der Phase-III-Studie Sunitinib vs. Interferon von Motzer et al. für die Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs zugelassen wurde. in 2007. In dieser Studie war die Verbesserung der Lebensqualität bescheiden im Vergleich zum Vorteil beim PFS und der Ansprechrate, was mit den zahlreichen unerwünschten Ereignissen von Sunitinib zusammenhängen kann. Die durch Sunitinib induzierte Toxizität umfasst Müdigkeit, Bluthochdruck, Knochenmarktoxizität, Hauttoxizität und gastrointestinale Toxizität. Es wurde berichtet, dass die Prävalenz von Fatigue während der Verabreichung von Chemotherapeutika 92 % beträgt, während bei mit Sunitinib behandelten Nierenkrebspatienten bei bis zu 51-63 % der Patienten Fatigue jeglichen Grades berichtet wurde, bei etwa 7 % der Patienten sie zeigten Ermüdungsgrad 3-4. Gemäß der Definition der NCCN-Richtlinien ist krebsbedingte Müdigkeit ein belastendes, anhaltendes, subjektives Gefühl körperlicher, emotionaler und/oder kognitiver Müdigkeit oder Erschöpfung im Zusammenhang mit Krebs oder einer Krebsbehandlung, das nicht proportional zu kürzlichen Aktivitäten ist und die normale Funktion beeinträchtigt . Es gibt eine Reihe allgemeiner Anregungen und Verhaltensempfehlungen (z. moderate körperliche Aktivität), die einfach und effektiv in die Standardversorgung zur Behandlung und Prävention von Fatigue bei Krebspatienten implementiert werden kann. Der Bekanntheitsgrad dieser Empfehlungen ist bei Ärzten noch unzureichend. Der Einsatz alternativer Strategien, zu denen kognitive Verhaltenstherapien und pharmakologische Wirkstoffe gehören, kann wirksam sein, weist jedoch eine Reihe von Hindernissen auf (Zugang zu medizinischem Personal mit entsprechendem Fachwissen, Erstattungspolitik, Einstellung des Patienten, Arzneimittelnebenwirkungen), die ihre Wirkung einschränken klinische Routinepraxis. Die molekularen Mechanismen der Sunitinib-bedingten Müdigkeit hängen mit der Off-Target-Hemmung mehrerer Kinasen zusammen, die am Zellstoffwechsel beteiligt sind. Sunitinib hemmt insbesondere das AMPK-Enzym mit einer IC50 im nanomolaren Bereich und greift damit auf systemischer Ebene in katabole, energieliefernde Prozesse wie Glykolyse und Lipidoxidation ein. Darüber hinaus hemmt Sunitinib auch den GLUT-4-vermittelten intrazellulären Glukosetransport. Aus diesen Gründen verursacht Sunitinib wahrscheinlich Müdigkeit über Mechanismen, die sich von denen unterscheiden, die mit dem zugrunde liegenden Krebs und konventionellen Chemotherapeutika assoziiert sind. Bemerkenswert ist, dass noch nie eine randomisierte, interventionelle Studie durchgeführt wurde, um Müdigkeit bei mit Sunitinib behandelten Nierenkrebspatienten zu bekämpfen. Das derzeitige Management der Fatigue bei diesen Patienten bleibt zum gegenwärtigen Zeitpunkt unbefriedigend. Quercetin ist ein natürlich vorkommendes Flavonol, das sich durch eine von Phenylbenzo(y)pyron abgeleitete Struktur auszeichnet und zur breiteren Gruppe der polyphenolischen Flavonoidsubstanzen gehört. Während Quercetin ein Aglykon ist, sind natürlich vorkommende Quercetinverbindungen hauptsächlich Glykoside, wobei nur eine sehr geringe Menge als Aglykon vorkommt. Insbesondere ist Isoquercetin das 3-O- von Quercetin. Isoquercetin wird in vivo zu Quercetin hydrolysiert, weshalb die biologischen Wirkungen von Quercetin und Isoquercetin pharmakodynamisch identisch sind, obwohl Isoquercetin vergleichsweise viel besser bioverfügbar ist als Quercetin. Quercetin und Isoquercetin sind von der FDA registrierte diätetische Inhaltsstoffe, die für den Verzehr durch die Allgemeinbevölkerung bis zu 2 g bzw. 600 mg pro Tag geeignet sind. Für die Forschungszwecke dieser Studie ist es bemerkenswert, dass Quercetin AMPK in vitro stimuliert und die Translokation von GLUT 4 zur Zytoplasmamembran bei mikromolaren Konzentrationen erhöht, die mit denen vergleichbar sind, die bei oraler Verabreichung möglicherweise erreichbar sind. Diese biologischen Wirkungen könnten die durch Sunitinib induzierte Müdigkeit positiv beeinflussen. Quercetin war in der Lage, die durch Chemotherapie induzierte Müdigkeit bei Mäusen zu reduzieren, während bei gesunden Menschen eine randomisierte, placebokontrollierte Studie zeigte, dass die Supplementierung von 500 mg Quercetin zweimal täglich über 7 Tage zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Fahrradfahrzeit um 13,2 % führte Ermüdung.

Abschließend fassen die folgenden Aufzählungspunkte den Hintergrund und die Begründung dieser Studie zusammen:

1. Sunitinib ist die wichtigste und am weitesten verbreitete Erstlinientherapie bei metastasiertem Nierenkrebs und verursacht in etwa 50-60 % der Fälle Müdigkeit;
2. Sunitinib-induzierte Müdigkeit wird wahrscheinlich durch eine Herunterregulierung von GLUT-4 und AMPK vermittelt;
3. Fatigue wirkt sich negativ auf die Lebensqualität aus, erhöht die behandlungsbedingte Morbidität, ist verantwortlich für Behandlungsverzögerung und -unterbrechung, Dosisreduktion und kann letztendlich die Wirksamkeit von Sunitinib verringern;
4. Quercetin ist ein natürliches Flavonol, das normalerweise in Lebensmitteln vorkommt und von der FDA als diätetischer Inhaltsstoff für die allgemeine Bevölkerung bis zu 1 g pro Tag registriert wurde. Isoquercetin ist ein Quercetin-Derivat, das in vivo zu Quercetin hydrolysiert wird und von der FDA als Nahrungsergänzungsmittel in einer Dosis von bis zu 600 mg pro Tag für die allgemeine Bevölkerung als sicher eingestuft wurde. Das Institutional Review Board der Dana-Farber Institution und die FDA haben kürzlich Experimente mit zwei Isoquercetin-Dosierungen, 500 mg und 1000 mg, genehmigt, die gleichzeitig im Phase-IIb-Teil einer großen Phase-II/III-Studie zur Thromboseprävention getestet werden sollen bei Krebspatienten (ClinicalTrials.gov: NCT02195232);
5. keine signifikanten negativen pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Wechselwirkungen während der Behandlung zu erwarten sind, da In-vivo-Studien keine relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Quercetin mit CYP-metabolisierten Arzneimitteln zeigten;
6. Die in dieser Studie verwendeten Dosen liegen weit unter der maximal tolerierten Dosis, die in einer Phase-I-Studie gefunden wurde, in der Quercetin intravenös getestet wurde (MTD: 1400 mg/m2). In dieser Studie war die Nierentoxizität die dosislimitierende Haupttoxizität;
7. Isoquercetin kann auf der Grundlage einer molekularen Begründung, vorklinischer Versuchsmodelle und klinischer Daten die Müdigkeit bei Nierenkrebspatienten verringern, die Sunitinib erhalten.