Isoquercetin jako doplňková léčba u pacientů s rakovinou ledvin, kteří dostávají sunitinib první linie: studie fáze I/II (QUASAR)

Sunitinib je perorální inhibitor receptorové tyrozinkinázy (TKI), který inhibuje receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), receptor růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGFR) a c-kit. Sunitinib byl první TKI, který byl schválen pro léčbu první linie pokročilého karcinomu ledvin na základě výsledků dosažených ve fázi III studie sunitinib vs. interferon od Motzera et al. v roce 2007. V této studii bylo zlepšení kvality života mírné ve srovnání s výhodou PFS a mírou odpovědi, což může souviset s četnými nežádoucími účinky sunitinibu. Toxicita vyvolaná sunitinibem zahrnuje únavu, hypertenzi, toxicitu kostní dřeně, kožní toxicitu a gastrointestinální toxicitu. Prevalence únavy byla hlášena z 92 % během podávání chemoterapeutických látek, zatímco v případě pacientů s rakovinou ledvin léčených sunitinibem byla únava jakéhokoli stupně hlášena až u 51–63 % pacientů, přičemž přibližně 7 % pacientů vykazují únavu stupně 3-4. Podle definice směrnic NCCN je únava související s rakovinou znepokojivý, přetrvávající, subjektivní pocit fyzické, emocionální a/nebo kognitivní únavy nebo vyčerpání související s rakovinou nebo léčbou rakoviny, který není úměrný nedávné aktivitě a narušuje obvyklé fungování. . Existuje řada obecných návrhů a doporučení týkajících se chování (např. mírná fyzická aktivita), kterou lze snadno a efektivně zavést do standardní péče o léčbu a prevenci únavy u onkologických pacientů. Povědomí o těchto doporučeních je mezi lékaři stále nedostatečné. Použití alternativních strategií, které zahrnují kognitivně-behaviorální terapie a farmakologické látky, může být účinné, ale představuje řadu překážek (přístup ke zdravotnickým pracovníkům s odpovídající odborností, politika úhrad, postoj pacienta, nežádoucí účinky léků), které omezují jejich dopad na běžná klinická praxe. Molekulární mechanismy únavy související se sunitinibem souvisí s mimocílovou inhibicí více kináz zapojených do buněčného metabolismu. Sunitinib zejména inhibuje enzym AMPK s hodnotou IC50, která je v nanomolárním rozmezí, čímž na systémové úrovni interferuje s katabolickými procesy produkujícími energii, jako je glykolýza a oxidace lipidů. Sunitinib dále také inhibuje intracelulární transport glukózy zprostředkovaný GLUT 4. Z těchto důvodů sunitinib pravděpodobně způsobuje únavu prostřednictvím mechanismů, které se liší od mechanismů spojených se základní rakovinou a konvenčními chemoterapeutickými látkami. Je třeba poznamenat, že nikdy nebyla provedena žádná randomizovaná intervenční studie k řešení únavy u pacientů s rakovinou ledvin léčených sunitinibem. Stávající zvládání únavy u těchto pacientů zůstává v současné době neuspokojivé. Quercetin je přirozeně se vyskytující flavonol charakterizovaný strukturou odvozenou od fenylbenzo(y)pyronu, který patří do širší skupiny polyfenolických flavonoidů. Zatímco kvercetin je aglykon, přirozeně se vyskytující sloučeniny kvercetinu jsou primárně glykosidy, přičemž pouze velmi malé množství se vyskytuje jako aglykon. Zejména isoquercetin je 3-O- kvercetinu. Isokvercetin je in vivo hydrolyzován za vzniku kvercetinu, což je důvod, proč jsou biologické účinky kvercetinu a isokvercetinu farmakodynamicky identické, ačkoli isokvercetin je srovnatelně mnohem více biologicky dostupný než kvercetin. Quercetin a isoquercetin jsou nutriční dietní složky registrované FDA vhodné pro konzumaci běžnou populací až do 2 g a 600 mg denně. Pro výzkumné účely této studie je pozoruhodné, že kvercetin stimuluje AMPK in vitro a zvyšuje translokaci GLUT 4 do cytoplazmatické membrány v mikromolárních koncentracích srovnatelných s koncentracemi, které jsou možná dosažitelné při perorálním podání. Tyto biologické účinky by mohly pozitivně ovlivnit únavu vyvolanou sunitinibem. Kvercetin dokázal snížit únavu způsobenou chemoterapií u myší, zatímco u zdravých lidí randomizovaná placebem kontrolovaná studie ukázala, že suplementace 500 mg kvercetinu dvakrát denně po dobu 7 dnů poskytla statisticky významné 13,2% prodloužení doby jízdy na kole. únava.

Na závěr následující odrážky shrnují pozadí a zdůvodnění této studie:

1. sunitinib je hlavní a nejrozšířenější léčbou první volby u metastatického karcinomu ledvin a způsobuje únavu přibližně v 50–60 % případů;
2. únava vyvolaná sunitinibem je pravděpodobně zprostředkována downregulací GLUT-4 a AMPK;
3. únava má negativní dopad na kvalitu života, zvyšuje morbiditu související s léčbou, je zodpovědná za zpoždění a přerušení léčby, snížení dávky a může v konečném důsledku snížit účinnost sunitinibu;
4. Quercetin je přírodní flavonol běžně přítomný v potravinách a byl registrován FDA jako nutriční dietní složka pro běžnou populaci až do 1 g denně. Isoquercetin je derivát kvercetinu hydrolyzovaný in vivo na kvercetin a byl FDA považován za bezpečný pro běžnou populaci jako doplněk výživy v dávce až 600 mg denně. Institutional Review Board v Dana-Farber Institution a FDA nedávno schválily experimentování dvou úrovní dávek isoquercetinu, 500 mg a 1000 mg, které mají být současně testovány v části fáze IIb velké studie fáze II/III pro prevenci trombózy. u pacientů s rakovinou (ClinicalTrials.gov: NCT02195232);
5. neočekává se žádná významná negativní farmakokinetická/farmakodynamická interakce během léčby, protože studie in vivo neprokázaly žádnou relevantní farmakokinetickou interakci kvercetinu s léky metabolizovanými CYP;
6. Dávky použité v této studii jsou hluboko pod maximální tolerovanou dávkou zjištěnou ve studii fáze I testující intravenózní kvercetin (MTD: 1400 mg/m2). V této studii byla renální toxicita hlavní toxicitou limitující dávku;
7. isoquercetin může snižovat únavu u pacientů s rakovinou ledvin užívajících sunitinib na základě molekulárního zdůvodnění, předklinických experimentálních modelů a klinických údajů.