Isoquercetina como terapia adjuvante em pacientes com câncer renal recebendo sunitinibe de primeira linha: um estudo de fase I/II (QUASAR)

O sunitinibe é um inibidor oral da tirosina quinase (TKI) que inibe os receptores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFRs), receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRs) e c-kit. Sunitinib foi o primeiro TKI a ser aprovado para o tratamento de primeira linha de câncer renal avançado com base nos resultados obtidos no estudo de fase III de sunitinib vs. interferon por Motzer et al. em 2007. Neste estudo, a melhora na qualidade de vida foi modesta se comparada à vantagem na PFS e na taxa de resposta, o que pode estar relacionado aos múltiplos eventos adversos do sunitinibe. A toxicidade induzida pelo sunitinibe inclui fadiga, hipertensão, toxicidade da medula óssea, toxicidade cutânea e toxicidade gastrointestinal. A prevalência de fadiga foi relatada em 92% durante a administração de agentes quimioterápicos, enquanto no caso de pacientes com câncer renal tratados com sunitinibe, fadiga de qualquer grau foi relatada em até 51-63% dos pacientes, com aproximadamente 7% de mostrando fadiga de grau 3-4. De acordo com a definição das diretrizes da NCCN, a fadiga relacionada ao câncer é uma sensação angustiante, persistente e subjetiva de cansaço físico, emocional e/ou cognitivo ou exaustão relacionada ao câncer ou ao tratamento do câncer que não é proporcional à atividade recente e interfere no funcionamento normal . Há uma série de sugestões gerais e recomendações comportamentais (p. atividade física moderada) que pode ser implementada de forma fácil e eficaz nos cuidados padrão para tratamento e prevenção da fadiga em pacientes com câncer. O conhecimento dessas recomendações ainda é insuficiente entre os médicos. O uso de estratégias alternativas, que incluem terapias cognitivo-comportamentais e agentes farmacológicos, pode ser eficaz, mas apresenta uma série de barreiras (acesso a profissionais de saúde com experiência adequada, política de reembolso, atitude do paciente, eventos adversos a medicamentos) que limitam seu impacto na prática clínica de rotina. Os mecanismos moleculares da fadiga relacionada ao sunitinibe estão relacionados à inibição fora do alvo de múltiplas quinases envolvidas no metabolismo celular. Em particular, o sunitinib inibe a enzima AMPK com um IC50 que se encontra na gama nanomolar, interferindo assim nos processos catabólicos produtores de energia, tais como a glicólise e a oxidação lipídica a nível sistémico. Além disso, sunitinibe também inibe o transporte intracelular de glicose mediado por GLUT 4. Por estas razões, é provável que o sunitinib cause fadiga através de mecanismos diferentes dos associados ao cancro subjacente e aos agentes quimioterápicos convencionais. É importante observar que nenhum estudo intervencional randomizado foi conduzido para lidar com a fadiga em pacientes com câncer renal tratados com sunitinibe. O manejo atual da fadiga nesses pacientes permanece insatisfatório no momento. A quercetina é um flavonol de ocorrência natural caracterizado por uma estrutura derivada de fenilbenzo(y)pirona, que pertence ao grupo mais amplo de substâncias flavonoides polifenólicas. Embora a quercetina seja uma aglicona, os compostos naturais de quercetina são principalmente glicosídeos, com apenas uma quantidade muito pequena ocorrendo como aglicona. Em particular, a isoquercetina é o 3-O- da quercetina. A isoquercetina é hidrolisada in vivo para formar a quercetina, razão pela qual os efeitos biológicos da quercetina e da isoquercetina são farmacodinamicamente idênticos, embora a isoquercetina seja comparativamente muito mais biodisponível do que a quercetina. A quercetina e a isoquercetina são ingredientes dietéticos nutricionais registrados pela FDA, adequados para consumo pela população em geral até 2 g e 600 mg por dia, respectivamente. Para fins de pesquisa deste estudo, é digno de nota que a quercetina estimula a AMPK in vitro e aumenta a translocação do GLUT 4 para a membrana citoplasmática em concentrações micromolares comparáveis ​​às possivelmente alcançáveis ​​com a administração oral. Esses efeitos biológicos podem impactar positivamente a fadiga induzida por sunitinibe. A quercetina foi capaz de reduzir a fadiga induzida pela quimioterapia em camundongos, enquanto em humanos saudáveis, um estudo randomizado, controlado por placebo, mostrou que a suplementação de 500 mg de quercetina duas vezes ao dia por 7 dias forneceu um aumento estatisticamente significativo de 13,2% no tempo de passeio de bicicleta para fadiga.

Em conclusão, os seguintes pontos resumem o histórico e a lógica deste estudo:

1. sunitinibe é o principal e mais utilizado tratamento de primeira linha para câncer renal metastático e causa fadiga em aproximadamente 50-60% dos casos;
2. é provável que a fadiga induzida por sunitinibe seja mediada pela regulação negativa de GLUT-4 e AMPK;
3. a fadiga tem um impacto negativo na qualidade de vida, aumenta a morbilidade relacionada com o tratamento, é responsável pelo atraso e interrupção do tratamento, redução da dose e pode, em última análise, reduzir a eficácia do sunitinib;
4. A quercetina é um flavonol natural normalmente presente nos alimentos e foi registrado pela FDA como um ingrediente dietético nutricional para a população em geral até 1 g por dia. A isoquercetina é um derivado da quercetina hidrolisado in vivo em quercetina, e tem sido considerada segura para a população em geral como suplemento nutricional na dose de até 600 mg ao dia pelo FDA. O Conselho de Revisão Institucional da Dana-Farber Institution e o FDA aprovaram recentemente a experimentação de dois níveis de dose de isoquercetina, 500 mg e 1000 mg, para serem testados simultaneamente na fase IIb, parte de um grande estudo de fase II/III para prevenção de trombose em pacientes com câncer (ClinicalTrials.gov: NCT02195232);
5. não é esperada interação farmacocinética/farmacodinâmica negativa significativa durante o tratamento, uma vez que estudos in vivo não mostraram nenhuma interação farmacocinética relevante da quercetina com drogas metabolizadas pelo CYP;
6. As doses empregadas neste estudo estão bem abaixo da dose máxima tolerada encontrada em um estudo de fase I testando a quercetina intravenosa (MTD: 1400 mg/m2). Neste estudo, a toxicidade renal foi a principal toxicidade limitante da dose;
7. a isoquercetina pode reduzir a fadiga em pacientes com câncer renal recebendo sunitinibe com base em uma lógica molecular, modelos experimentais pré-clínicos e dados clínicos.