Az izokvercetin kiegészítő terápiaként olyan veserákos betegeknél, akik első vonalbeli szunitinibet kapnak: I/II. fázisú vizsgálat (QUASAR)

A szunitinib egy orális receptor tirozin kináz gátló (TKI), amely gátolja a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptorokat (VEGFR), a vérlemezke eredetű növekedési faktor receptorokat (PDGFR) és a c-kit. A szunitinib volt az első TKI, amelyet az előrehaladott veserák első vonalbeli kezelésére hagytak jóvá a Motzer és munkatársai által a szunitinib kontra interferon III. fázisú vizsgálatában elért eredmények alapján. 2007-ben. Ebben a vizsgálatban az életminőség javulása szerény volt, ha összehasonlítjuk a PFS-ben és a válaszarányban tapasztalható előnyökkel, amelyek a szunitinib többszörös nemkívánatos eseményével hozhatók összefüggésbe. A szunitinib által kiváltott toxicitás magában foglalja a fáradtságot, a magas vérnyomást, a csontvelő-toxicitást, a bőrtoxicitást és a gyomor-bélrendszeri toxicitást. A kemoterápiás szerek alkalmazása során a fáradtság előfordulási gyakorisága 92%, míg a szunitinibbel kezelt veserákos betegek esetében a betegek akár 51-63%-ánál is beszámoltak bármilyen súlyosságú fáradtságról, a betegek körülbelül 7%-ánál. 3-4 fokozatú fáradtságot mutatnak. Az NCCN irányelveinek definíciója szerint a rákkal kapcsolatos fáradtság a rákkal vagy a rákkezeléssel kapcsolatos fizikai, érzelmi és/vagy kognitív fáradtság vagy kimerültség nyomasztó, tartós, szubjektív érzése, amely nem arányos a közelmúlt aktivitásával és zavarja a szokásos működést. . Számos általános javaslat és viselkedési javaslat létezik (pl. mérsékelt fizikai aktivitás), amelyek könnyen és hatékonyan alkalmazhatók a rákos betegek fáradtságának kezelésére és megelőzésére szolgáló standard ellátásban. Az orvosok még mindig nem ismerik ezeket az ajánlásokat. Az alternatív stratégiák alkalmazása, amelyek magukban foglalják a kognitív-viselkedési terápiákat és a gyógyszeres szereket, hatékonyak lehetnek, de számos akadályt jelentenek (a megfelelő szakértelemmel rendelkező egészségügyi dolgozókhoz való hozzáférés, térítési politika, a beteg hozzáállása, a gyógyszermellékhatások), amelyek korlátozzák hatásukat rutin klinikai gyakorlat. A szunitinibbel összefüggő fáradtság molekuláris mechanizmusai a sejtmetabolizmusban részt vevő több kináz off-cél gátlásával kapcsolatosak. A szunitinib különösen az AMPK enzimet gátolja egy nanomoláris tartományba eső IC50-értékkel, így zavarja a katabolikus, energiatermelő folyamatokat, mint például a glikolízis és a lipidoxidáció szisztémás szinten. Ezenkívül a szunitinib gátolja a GLUT 4 által közvetített glükóz intracelluláris transzportját is. Ezen okokból kifolyólag a szunitinib valószínűleg kimerültséget okoz olyan mechanizmusokon keresztül, amelyek különböznek a mögöttes rákkal és a hagyományos kemoterápiás szerekkel kapcsolatos mechanizmusoktól. Megjegyzendő, hogy soha nem végeztek randomizált, intervenciós vizsgálatot szunitinibbel kezelt veserákos betegek fáradtságának kezelésére. A fáradtság jelenlegi kezelése ezeknél a betegeknél jelenleg nem kielégítő. A kvercetin egy természetben előforduló flavonol, amelyet fenil-benzo(y)piron-eredetű szerkezet jellemez, és amely a polifenolos flavonoid anyagok tágabb csoportjába tartozik. Míg a kvercetin egy aglikon, a természetben előforduló kvercetinvegyületek elsősorban glikozidok, és csak nagyon kis mennyiségben fordulnak elő aglikonként. Különösen az izokvercetin a kvercetin 3-O-ja. Az izokvercetin in vivo hidrolizálódik, így kvercetin keletkezik, ami az oka annak, hogy a kvercetin és az izokvercetin biológiai hatásai farmakodinamikailag azonosak, bár az izokvercetin biológiailag sokkal jobban hozzáférhető, mint a kvercetin. A kvercetin és az izokvercetin az FDA által bejegyzett táplálkozási étrend-összetevők, amelyek napi 2 g-ig, illetve 600 mg-ig alkalmasak a lakosság számára. Jelen tanulmány kutatási céljaira figyelemreméltó, hogy a kvercetin in vitro stimulálja az AMPK-t, és növeli a GLUT 4 transzlokációját a citoplazma membránba olyan mikromoláris koncentrációkban, amelyek hasonlóak az orális adagolással elérhetőhöz. Ezek a biológiai hatások pozitívan befolyásolhatják a szunitinib által kiváltott fáradtságot. A kvercetin csökkenteni tudta egerekben a kemoterápia által kiváltott fáradtságot, míg egészséges embereknél egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy napi kétszer 500 mg kvercetin kiegészítése 7 napon keresztül statisztikailag szignifikánsan, 13,2%-kal növelte a kerékpározási időt. fáradtság.

Összefoglalva, a következő pontok foglalják össze e tanulmány hátterét és indokait:

1. a szunitinib az áttétes veserák fő és legszélesebb körben alkalmazott első vonalbeli kezelése, és az esetek hozzávetőleg 50-60%-ában fáradtságot okoz;
2. a szunitinib által kiváltott fáradtságot valószínűleg a GLUT-4 és az AMPK downregulációja közvetíti;
3. a fáradtság negatív hatással van az életminőségre, növeli a kezeléssel összefüggő megbetegedést, felelős a kezelés késéséért és megszakításáért, a dóziscsökkentésért és végső soron csökkentheti a szunitinib hatékonyságát;
4. A kvercetin egy természetes flavonol, amely általában jelen van az élelmiszerekben, és az FDA által bejegyzett táplálkozási étrend-összetevő a lakosság számára napi 1 grammig. Az izokvercetin egy kvercetin-származék, amelyet in vivo kvercetinné hidrolizáltak, és az FDA napi 600 mg-ig terjedő adagban táplálék-kiegészítőként biztonságosnak ítélte a lakosság számára. A Dana-Farber Intézet intézményi felülvizsgálati bizottsága és az FDA a közelmúltban jóváhagyta az izoquercetin két dózisszintjének, az 500 mg-os és az 1000 mg-os dózisú kísérletezést, amelyeket egyidejűleg tesztelnek egy nagy II/III. fázisú trombózismegelőzési vizsgálat IIb fázisában. rákos betegeknél (ClinicalTrials.gov: NCT02195232);
5. a kezelés során nem várható jelentős negatív farmakokinetikai/farmakodinámiás kölcsönhatás, mivel az in vivo vizsgálatok nem mutattak ki lényeges farmakokinetikai kölcsönhatást a kvercetin és a CYP-metabolizált gyógyszerek között;
6. Az ebben a vizsgálatban alkalmazott dózisok jóval alatta maradnak az intravénás kvercetint vizsgáló I. fázisú vizsgálatban megállapított maximális tolerált dózisnak (MTD: 1400 mg/m2). Ebben a vizsgálatban a vesetoxicitás volt a fő dóziskorlátozó toxicitás;
7. Az izokvercetin molekuláris okok, preklinikai kísérleti modellek és klinikai adatok alapján csökkentheti a fáradtságot a szunitinibet kapó veserákos betegekben.