L'isoquercétine en tant que traitement d'appoint chez les patients atteints d'un cancer du rein recevant le sunitinib de première intention : un essai de phase I/II (QUASAR)

Le sunitinib est un inhibiteur oral du récepteur tyrosine kinase (TKI) qui inhibe les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR), le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) et c-kit. Le sunitinib a été le premier TKI à être approuvé pour le traitement de première intention du cancer du rein avancé sur la base des résultats obtenus dans l'essai de phase III sunitinib vs interféron par Motzer et al. en 2007. Dans cet essai, l'amélioration de la qualité de vie était modeste par rapport à l'avantage de la SSP et du taux de réponse, qui peuvent être liés aux multiples événements indésirables du sunitinib. La toxicité induite par le sunitinib comprend la fatigue, l'hypertension, la toxicité médullaire, la toxicité cutanée et la toxicité gastro-intestinale. La prévalence de la fatigue a été signalée comme étant de 92 % lors de l'administration d'agents chimiothérapeutiques, tandis que dans le cas des patients atteints d'un cancer du rein traités par le sunitinib, une fatigue de tout grade a été signalée chez jusqu'à 51 à 63 % des patients, avec environ 7 % des eux montrant une fatigue de grade 3-4. Selon la définition des directives du NCCN, la fatigue liée au cancer est un sentiment douloureux, persistant et subjectif de fatigue ou d'épuisement physique, émotionnel et/ou cognitif lié au cancer ou au traitement du cancer qui n'est pas proportionnel à l'activité récente et interfère avec le fonctionnement habituel . Il existe un certain nombre de suggestions générales et de recommandations comportementales (par ex. activité physique modérée) qui peuvent être facilement et efficacement mises en œuvre dans les soins standards pour le traitement et la prévention de la fatigue chez les patients atteints de cancer. La connaissance de ces recommandations est encore insuffisante chez les médecins. L'utilisation de stratégies alternatives, qui incluent les thérapies cognitivo-comportementales et les agents pharmacologiques, peut être efficace, mais présente un certain nombre d'obstacles (accès à des agents de santé ayant une expertise appropriée, politique de remboursement, attitude du patient, événements indésirables médicamenteux) qui limitent leur impact dans pratique clinique courante. Les mécanismes moléculaires de la fatigue liée au sunitinib sont liés à l'inhibition hors cible de plusieurs kinases impliquées dans le métabolisme cellulaire. En particulier, le sunitinib inhibe l'enzyme AMPK avec une IC50 qui se situe dans la gamme nanomolaire, interférant ainsi avec les processus cataboliques producteurs d'énergie, tels que la glycolyse et l'oxydation des lipides au niveau systémique. De plus, le sunitinib inhibe également le transport intracellulaire du glucose médié par GLUT 4. Pour ces raisons, le sunitinib est susceptible de provoquer de la fatigue via des mécanismes différents de ceux associés au cancer sous-jacent et aux agents de chimiothérapie conventionnels. Il convient de noter qu'aucun essai interventionnel randomisé n'a jamais été mené pour lutter contre la fatigue chez les patients atteints d'un cancer du rein traités par sunitinib. La prise en charge actuelle de la fatigue chez ces patients reste à l'heure actuelle insatisfaisante. La quercétine est un flavonol naturel caractérisé par une structure dérivée de la phénylbenzo(y)pyrone, qui appartient au groupe plus large des substances flavonoïdes polyphénoliques. Alors que la quercétine est un aglycone, les composés naturels de la quercétine sont principalement des glycosides, avec seulement une très petite quantité sous forme d'aglycone. En particulier, l'isoquercétine est le 3-O- de la quercétine. L'isoquercétine est hydrolysée in vivo pour former la quercétine, raison pour laquelle les effets biologiques de la quercétine et de l'isoquercétine sont pharmacodynamiquement identiques, bien que l'isoquercétine soit comparativement beaucoup plus biodisponible que la quercétine. La quercétine et l'isoquercétine sont des ingrédients diététiques nutritionnels enregistrés par la FDA et adaptés à la consommation par la population générale jusqu'à 2 g et 600 mg par jour, respectivement. Aux fins de recherche de cette étude, il convient de noter que la quercétine stimule l'AMPK in vitro et augmente la translocation de GLUT 4 vers la membrane cytoplasmique à des concentrations micromolaires comparables à celles éventuellement réalisables avec une administration orale. Ces effets biologiques pourraient avoir un impact positif sur la fatigue induite par le sunitinib. La quercétine a pu réduire la fatigue induite par la chimiothérapie chez la souris, tandis que chez l'homme en bonne santé, une étude randomisée et contrôlée par placebo a montré qu'une supplémentation de 500 mg de quercétine deux fois par jour pendant 7 jours a fourni une augmentation statistiquement significative de 13,2 % du temps de trajet à vélo pour fatigue.

En conclusion, les puces suivantes résument le contexte et la justification de cette étude :

1. le sunitinib est le traitement de première ligne principal et le plus largement utilisé pour le cancer du rein métastatique et provoque de la fatigue dans environ 50 à 60 % des cas ;
2. la fatigue induite par le sunitinib est susceptible d'être médiée par la régulation à la baisse de GLUT-4 et de l'AMPK ;
3. la fatigue a un impact négatif sur la qualité de vie, elle augmente la morbidité liée au traitement, elle est responsable de retards et d'interruptions de traitement, de réduction de dose et peut à terme réduire l'efficacité du sunitinib ;
4. La quercétine est un flavonol naturel normalement présent dans les aliments et a été enregistré par la FDA en tant qu'ingrédient diététique nutritionnel pour la population générale jusqu'à 1 g par jour. L'isoquercétine est un dérivé de la quercétine hydrolysé in vivo en quercétine et a été considéré comme sûr pour la population générale en tant que complément nutritionnel à une dose allant jusqu'à 600 mg par jour par la FDA. Le comité d'examen institutionnel de l'établissement Dana-Farber et la FDA ont récemment approuvé l'expérimentation de deux niveaux de dose d'isoquercétine, 500 mg et 1000 mg, à tester simultanément dans la partie de phase IIb d'un vaste essai de phase II/III pour la prévention de la thrombose chez les patients cancéreux (ClinicalTrials.gov : NCT02195232);
5. aucune interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique négative significative pendant le traitement n'est attendue, car les études in vivo n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique pertinente de la quercétine avec les médicaments métabolisés par le CYP ;
6. Les doses employées dans cette étude sont bien inférieures à la dose maximale tolérée trouvée dans une étude de phase I testant la quercétine intraveineuse (MTD : 1400 mg/m2). Dans cette étude, la toxicité rénale était la principale toxicité limitant la dose ;
7. l'isoquercétine peut réduire la fatigue chez les patients atteints d'un cancer du rein recevant du sunitinib sur la base d'une justification moléculaire, de modèles expérimentaux précliniques et de données cliniques.