Isoquercetina come terapia aggiuntiva nei pazienti con carcinoma renale che ricevono Sunitinib di prima linea: uno studio di fase I/II (QUASAR)

Sunitinib è un inibitore orale del recettore tirosina chinasi (TKI) che inibisce i recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR), il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) e il c-kit. Sunitinib è stato il primo TKI ad essere approvato per il trattamento di prima linea del carcinoma renale avanzato sulla base dei risultati ottenuti nello studio di fase III sunitinib vs. interferone di Motzer et al. nel 2007. In questo studio, il miglioramento della qualità della vita è stato modesto se confrontato con il vantaggio in termini di PFS e tasso di risposta, che può essere correlato ai molteplici eventi avversi di sunitinib. La tossicità indotta da Sunitinib include affaticamento, ipertensione, tossicità del midollo osseo, tossicità cutanea e tossicità gastrointestinale. È stato riportato che la prevalenza dell'affaticamento è del 92% durante la somministrazione di agenti chemioterapici, mentre nel caso di pazienti con carcinoma renale trattati con sunitinib, l'affaticamento di qualsiasi grado è stato riportato fino al 51-63% dei pazienti, con circa il 7% di mostravano affaticamento di grado 3-4. Secondo la definizione delle linee guida NCCN, l'affaticamento correlato al cancro è un senso angosciante, persistente e soggettivo di stanchezza fisica, emotiva e/o cognitiva o esaurimento correlato al cancro o al trattamento del cancro che non è proporzionale all'attività recente e interferisce con il normale funzionamento . Ci sono una serie di suggerimenti generali e raccomandazioni comportamentali (ad es. attività fisica moderata) che possono essere facilmente ed efficacemente implementate nelle cure standard per il trattamento e la prevenzione della fatica nei pazienti oncologici. La consapevolezza di queste raccomandazioni è ancora insufficiente tra i medici. L'uso di strategie alternative, che includono terapie cognitivo-comportamentali e agenti farmacologici, può essere efficace, ma presenta una serie di barriere (accesso a operatori sanitari con competenze adeguate, politica di rimborso, atteggiamento del paziente, eventi avversi da farmaci) che ne limitano l'impatto in pratica clinica di routine. I meccanismi molecolari dell'affaticamento correlato a sunitinib sono correlati all'inibizione fuori bersaglio di più chinasi coinvolte nel metabolismo cellulare. In particolare, sunitinib inibisce l'enzima AMPK con una IC50 che è nell'intervallo nanomolare, interferendo così con i processi catabolici di produzione di energia, come la glicolisi e l'ossidazione dei lipidi a livello sistemico. Inoltre, sunitinib inibisce anche il trasporto intracellulare del glucosio mediato da GLUT 4. Per questi motivi, è probabile che sunitinib causi affaticamento attraverso meccanismi diversi rispetto a quelli associati al cancro sottostante e agli agenti chemioterapici convenzionali. Da notare che non è mai stato condotto alcuno studio interventistico randomizzato per affrontare l'affaticamento nei pazienti con carcinoma renale trattati con sunitinib. L'attuale gestione della fatica in questi pazienti rimane al momento insoddisfacente. La quercetina è un flavonolo presente in natura caratterizzato da una struttura derivata dal fenilbenzo(y)pirone, che appartiene al gruppo più ampio delle sostanze flavonoidi polifenoliche. Mentre la quercetina è un aglicone, i composti di quercetina presenti in natura sono principalmente glicosidi, con solo una quantità molto piccola che si verifica come aglicone. In particolare, l'isoquercetina è il 3-O- della quercetina. L'isoquercetina viene idrolizzata in vivo per formare la quercetina, motivo per cui gli effetti biologici della quercetina e dell'isoquercetina sono farmacodinamicamente identici, sebbene l'isoquercetina sia relativamente più biodisponibile della quercetina. La quercetina e l'isoquercetina sono ingredienti dietetici nutrizionali registrati dalla FDA adatti al consumo da parte della popolazione generale fino a 2 ge 600 mg al giorno, rispettivamente. Per gli scopi di ricerca di questo studio, è degno di nota che la quercetina stimola l'AMPK in vitro e aumenta la traslocazione di GLUT 4 alla membrana citoplasmatica a concentrazioni micromolari paragonabili a quelle eventualmente ottenibili con la somministrazione orale. Questi effetti biologici potrebbero avere un impatto positivo sull'affaticamento indotto da sunitinib. La quercetina è stata in grado di ridurre l'affaticamento indotto dalla chemioterapia nei topi, mentre negli esseri umani sani, uno studio randomizzato, controllato con placebo ha dimostrato che l'integrazione di 500 mg di quercetina due volte al giorno per 7 giorni ha fornito un aumento statisticamente significativo del 13,2% del tempo di percorrenza in bicicletta per fatica.

In conclusione, i seguenti punti elenco riassumono il background e la logica di questo studio:

1. sunitinib è il principale e più utilizzato trattamento di prima linea per il carcinoma renale metastatico e provoca affaticamento in circa il 50-60% dei casi;
2. è probabile che l'affaticamento indotto da sunitinib sia mediato dalla downregulation di GLUT-4 e AMPK;
3. l'affaticamento ha un impatto negativo sulla qualità della vita, aumenta la morbilità correlata al trattamento, è responsabile del ritardo e dell'interruzione del trattamento, della riduzione della dose e può in definitiva ridurre l'efficacia di sunitinib;
4. La quercetina è un flavonolo naturale normalmente presente negli alimenti ed è stata registrata dalla FDA come ingrediente dietetico nutrizionale per la popolazione generale fino a 1 g al giorno. L'isoquercetina è un derivato della quercetina idrolizzato in vivo a quercetina ed è stato considerato sicuro per la popolazione generale come integratore alimentare a una dose fino a 600 mg al giorno dalla FDA. L'Institutional Review Board presso la Dana-Farber Institution e la FDA hanno recentemente approvato la sperimentazione di due livelli di dose di isoquercetina, 500 mg e 1000 mg, da testare simultaneamente nella parte di fase IIb di un ampio studio di fase II/III per la prevenzione della trombosi nei malati di cancro (ClinicalTrials.gov: NCT02195232);
5. non è prevista alcuna interazione farmacocinetica/farmacodinamica negativa significativa durante il trattamento, poiché gli studi in vivo non hanno mostrato alcuna interazione farmacocinetica rilevante della quercetina con i farmaci metabolizzati dal CYP;
6. Le dosi impiegate in questo studio sono ben al di sotto della dose massima tollerata riscontrata in uno studio di fase I che ha testato la quercetina per via endovenosa (MTD: 1400 mg/m2). In questo studio, la tossicità renale era la principale tossicità dose-limitante;
7. l'isoquercetina può ridurre l'affaticamento nei pazienti con carcinoma renale trattati con sunitinib sulla base di un razionale molecolare, modelli sperimentali preclinici e dati clinici.