Isokersetiini lisähoitona munuaissyöpäpotilailla, jotka saavat ensilinjan sunitinibia: vaiheen I/II koe (QUASAR)

Sunitinibi on oraalinen reseptorityrosiinikinaasi-inhibiittori (TKI), joka estää verisuonten endoteelin kasvutekijäreseptoreita (VEGFR:itä), verihiutaleperäisiä kasvutekijäreseptoreita (PDGFR:t) ja c-kit-pakkausta. Sunitinibi oli ensimmäinen TKI, joka hyväksyttiin edenneen munuaissyövän ensilinjan hoitoon Motzer et al.:n sunitinibi vs. interferoni -tutkimuksessa saatujen tulosten perusteella. vuonna 2007. Tässä tutkimuksessa elämänlaadun paraneminen oli vaatimatonta verrattuna etuun PFS:ssä ja vasteasteessa, mikä voi liittyä sunitinibin useisiin haittatapahtumiin. Sunitinibin aiheuttamaa toksisuutta ovat väsymys, kohonnut verenpaine, luuydintoksisuus, ihotoksisuus ja maha-suolikanavan toksisuus. Väsymyksen esiintyvyyden on raportoitu olevan 92 % kemoterapia-aineiden annon aikana, kun taas sunitinibillä hoidetuista munuaissyöpäpotilaista on raportoitu minkä tahansa asteen väsymystä jopa 51–63 %:lla potilaista, ja noin 7 %:lla potilaista. ne osoittavat asteen 3-4 väsymystä. NCCN:n ohjeiden määritelmän mukaan syöpään liittyvä väsymys on ahdistavaa, jatkuvaa, subjektiivista fyysistä, emotionaalista ja/tai kognitiivista väsymystä tai uupumusta, joka liittyy syöpään tai syövän hoitoon ja joka ei ole verrannollinen viimeaikaiseen toimintaan ja häiritsee normaalia toimintaa. . On olemassa useita yleisiä ehdotuksia ja käyttäytymissuosituksia (esim. kohtalainen fyysinen aktiivisuus), joka voidaan helposti ja tehokkaasti toteuttaa syöpäpotilaiden väsymyksen hoidossa ja ehkäisyssä. Lääkäreiden tietoisuus näistä suosituksista on edelleen riittämätöntä. Vaihtoehtoisten strategioiden käyttö, mukaan lukien kognitiivis-käyttäytymisterapiat ja farmakologiset aineet, voi olla tehokasta, mutta sisältää useita esteitä (saavua terveydenhuollon työntekijöille, joilla on asianmukainen asiantuntemus, korvauspolitiikka, potilaan asenne, lääkkeiden haittatapahtumat), jotka rajoittavat niiden vaikutusta rutiini kliininen käytäntö. Sunitinibiin liittyvän väsymyksen molekyylimekanismit liittyvät useiden solujen aineenvaihduntaan osallistuvien kinaasien estämiseen kohteen ulkopuolella. Erityisesti sunitinibi estää AMPK-entsyymiä IC50-arvolla, joka on nanomolaarisella alueella, mikä häiritsee katabolisia, energiaa tuottavia prosesseja, kuten glykolyysiä ja lipidien hapettumista systeemisellä tasolla. Lisäksi sunitinibi estää myös GLUT 4 -välitteisen glukoosin solunsisäistä kuljetusta. Näistä syistä sunitinibi todennäköisesti aiheuttaa väsymystä mekanismeilla, jotka eroavat taustalla olevaan syöpään ja tavanomaisiin kemoterapia-aineisiin liittyvistä mekanismeista. On huomattava, että satunnaistettua interventiotutkimusta ei ole koskaan tehty sunitinibillä hoidettujen munuaissyöpäpotilaiden väsymyksen torjumiseksi. Näiden potilaiden väsymyksen nykyinen hallinta on tällä hetkellä epätyydyttävä. Kvertsetiini on luonnossa esiintyvä flavonoli, jolle on tunnusomaista fenyylibentso(y)pyronista johdettu rakenne, joka kuuluu laajempaan polyfenolisten flavonoidiaineiden ryhmään. Vaikka kversetiini on aglykoni, luonnossa esiintyvät kversetiiniyhdisteet ovat pääasiassa glykosideja, ja vain hyvin pieni määrä esiintyy aglykonina. Erityisesti isokersetiini on kversetiinin 3-O-. Isokersetiini hydrolysoituu in vivo muodostaen kversetiiniä, minkä vuoksi kversetiinin ja isokersetiinin biologiset vaikutukset ovat farmakodynaamisesti identtisiä, vaikka isokersetiini onkin verrattain paljon biologisempaa kuin kversetiini. Kvertsetiini ja isokersetiini ovat FDA:n rekisteröimiä ravitsemuksellisia ruokavalion ainesosia, jotka sopivat tavallisen väestön kulutukseen 2 g:aan asti ja isokersetiiniin 600 mg päivässä. Tämän tutkimuksen tutkimustarkoituksiin on huomionarvoista, että kversetiini stimuloi AMPK:ta in vitro ja lisää GLUT 4:n translokaatiota sytoplasmakalvolle mikromolaarisilla pitoisuuksilla, jotka ovat verrattavissa suun kautta mahdollisesti saavutettaviin pitoisuuksiin. Nämä biologiset vaikutukset voivat vaikuttaa positiivisesti sunitinibin aiheuttamaan väsymykseen. Kversetiini pystyi vähentämään kemoterapian aiheuttamaa väsymystä hiirillä, kun taas terveillä ihmisillä satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus osoitti, että 500 mg kversetiiniä kahdesti päivässä 7 päivän ajan lisäsi tilastollisesti merkitsevästi 13,2 % pyöräilyaikaa. väsymys.

Lopuksi, seuraavat luettelokohdat tiivistävät tämän tutkimuksen taustan ja perustelut:

1. sunitinibi on pääasiallinen ja laajimmin käytetty ensilinjan hoito metastasoituneen munuaissyövän hoidossa, ja se aiheuttaa väsymystä noin 50–60 prosentissa tapauksista;
2. sunitinibin aiheuttamaa väsymystä välittää todennäköisesti GLUT-4:n ja AMPK:n väheneminen;
3. väsymys vaikuttaa negatiivisesti elämänlaatuun, se lisää hoitoon liittyvää sairastuvuutta, on vastuussa hoidon viivästymisestä ja keskeytymisestä, annoksen pienentämisestä ja voi viime kädessä heikentää sunitinibin tehoa;
4. Kvertsetiini on luonnollinen flavonoli, jota tavallisesti esiintyy elintarvikkeissa, ja se on FDA:n rekisteröimä ravitsemuksellisena ruokavalion ainesosana väestölle enintään 1 g päivässä. Isoquercetin on kversetiinijohdannainen, joka on hydrolysoitu in vivo kversetiiniksi, ja FDA on katsonut sen turvalliseksi yleisväestölle ravintolisänä jopa 600 mg:n vuorokaudessa. Dana-Farber Institutionin Institutional Review Board ja FDA ovat äskettäin hyväksyneet isokersetiinin kahdella annostasolla, 500 mg ja 1 000 mg, testattavan samanaikaisesti vaiheen IIb osassa laajassa vaiheen II/III kokeessa tromboosien ehkäisyä varten. syöpäpotilailla (ClinicalTrials.gov: NCT02195232);
5. hoidon aikana ei ole odotettavissa merkittäviä negatiivisia farmakokineettisiä/farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia, koska in vivo -tutkimukset eivät osoittaneet kversetiinin merkityksellisiä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia CYP-metaboloituneiden lääkkeiden kanssa;
6. Tässä tutkimuksessa käytetyt annokset ovat selvästi alle suurimman siedetyn annoksen, joka havaittiin vaiheen I tutkimuksessa, jossa testattiin suonensisäistä kversetiiniä (MTD: 1400 mg/m2). Tässä tutkimuksessa munuaisten toksisuus oli tärkein annosta rajoittava toksisuus;
7. Isoquercetin voi vähentää väsymystä munuaissyöpäpotilailla, jotka saavat sunitinibia molekylaarisen perustelun, prekliinisen kokeellisen mallin ja kliinisen tiedon perusteella.