Isoquercetin som en tilläggsterapi hos patienter med njurcancer som får Sunitinib i första linjen: en fas I/II-studie (QUASAR)

Sunitinib är en oral receptortyrosinkinashämmare (TKI) som hämmar vaskulära endoteltillväxtfaktorreceptorer (VEGFR), trombocythärledd tillväxtfaktorreceptor (PDGFR) och c-kit. Sunitinib var den första TKI som godkändes för den första linjens behandling av avancerad njurcancer på grund av de resultat som uppnåddes i fas III-studien av sunitinib vs interferon av Motzer et al. under 2007. I denna studie var förbättringen av livskvalitet blygsam jämfört med fördelen i PFS och svarsfrekvens, som kan relateras till de multipla biverkningarna av sunitinib. Sunitinib-inducerad toxicitet inkluderar trötthet, hypertoni, benmärgstoxicitet, hudtoxicitet och gastrointestinal toxicitet. Prevalensen av trötthet har rapporterats vara 92 % under administrering av kemoterapimedel, medan i fallet med njurcancerpatienter som behandlats med sunitinib har trötthet av alla grader rapporterats hos upp till 51–63 % av patienterna, med cirka 7 % av patienterna. dem visar grad 3-4 trötthet. Enligt definitionen av NCCN:s riktlinjer är cancerrelaterad trötthet en plågsam, ihållande, subjektiv känsla av fysisk, emotionell och/eller kognitiv trötthet eller utmattning relaterad till cancer eller cancerbehandling som inte är proportionell mot den senaste tidens aktivitet och stör normal funktion. . Det finns ett antal allmänna förslag och beteenderekommendationer (t.ex. måttlig fysisk aktivitet) som enkelt och effektivt kan implementeras i standardvården för behandling och förebyggande av trötthet hos cancerpatienter. Medvetenheten om dessa rekommendationer är fortfarande otillräcklig bland läkare. Användningen av alternativa strategier, som inkluderar kognitiva beteendeterapier och farmakologiska medel kan vara effektiv, men utgöra ett antal hinder (tillgång till vårdpersonal med lämplig expertis, ersättningspolicy, patientens attityd, läkemedelsbiverkningar) som begränsar deras inverkan i rutinmässig klinisk praxis. De molekylära mekanismerna för sunitinib-relaterad trötthet är relaterade till off-target hämning av flera kinaser involverade i cellulär metabolism. I synnerhet hämmar sunitinib AMPK-enzymet med en IC50 som ligger i det nanomolära intervallet, vilket stör kataboliska, energiproducerande processer, såsom glykolys och lipidoxidation på systemisk nivå. Dessutom hämmar sunitinib också GLUT 4-medierad intracellulär transport av glukos. Av dessa skäl är det sannolikt att sunitinib orsakar trötthet via mekanismer som skiljer sig från de som är associerade med den underliggande cancern och konventionella kemoterapimedel. Notera att ingen randomiserad interventionsstudie någonsin har genomförts för att ta itu med trötthet hos njurcancerpatienter som behandlats med sunitinib. Den nuvarande hanteringen av trötthet hos dessa patienter är fortfarande otillfredsställande för närvarande. Quercetin är en naturligt förekommande flavonol som kännetecknas av en fenylbenso(y)pyron-härledd struktur, som tillhör den bredare gruppen av polyfenoliska flavonoidämnen. Medan quercetin är en aglykon, är naturligt förekommande quercetinföreningar främst glykosider, med endast en mycket liten mängd som en aglykon. I synnerhet är isoquercetin 3-O- av quercetin. Isoquercetin hydrolyseras in vivo för att bilda quercetin, vilket är anledningen till att de biologiska effekterna av quercetin och isoquercetin är farmakodynamiskt identiska, även om isoquercetin är jämförelsevis mycket mer biotillgängligt än quercetin. Quercetin och isoquercetin är FDA-registrerade näringsingredienser som är lämpliga för konsumtion av den allmänna befolkningen upp till 2 g respektive 600 mg per dag. För forskningsändamålen för denna studie är det anmärkningsvärt att quercetin stimulerar AMPK in vitro, och det ökar GLUT 4-translokationen till det cytoplasmatiska membranet vid mikromolära koncentrationer som är jämförbara med de som möjligen kan uppnås med oral administrering. Dessa biologiska effekter kan positivt påverka sunitinib-inducerad trötthet. Quercetin kunde minska kemoterapi-inducerad trötthet hos möss, medan en randomiserad, placebokontrollerad studie hos friska människor visade att tillskott av 500 mg quercetin två gånger dagligen i 7 dagar gav en statistiskt signifikant 13,2 % ökning av cykeltiden. Trötthet.

Sammanfattningsvis sammanfattar följande punktpunkter bakgrunden och logiken för denna studie:

1. sunitinib är den främsta och mest använda förstahandsbehandlingen för metastaserande njurcancer och orsakar trötthet i cirka 50-60 % av fallen;
2. sunitinib-inducerad trötthet kommer sannolikt att förmedlas av GLUT-4 och AMPK nedreglering;
3. trötthet har en negativ inverkan på livskvaliteten, den ökar behandlingsrelaterad sjuklighet, den är ansvarig för förseningar och avbrott i behandlingen, dosminskning och kan i slutändan minska effekten av sunitinib;
4. Quercetin är en naturlig flavonol som normalt finns i livsmedel och har FDA-registrerats som en näringsingrediens för den allmänna befolkningen upp till 1 g per dag. Isoquercetin är ett quercetinderivat hydrolyserat in vivo till quercetin, och har ansetts säkert för den allmänna befolkningen som ett näringstillskott i en dos på upp till 600 mg per dag av FDA. Institutional Review Board vid Dana-Farber Institution och FDA har nyligen godkänt experiment med två dosnivåer av isoquercetin, 500 mg och 1000 mg, som ska testas samtidigt i fas IIb-delen av en stor fas II/III-studie för förebyggande av trombos. hos cancerpatienter (ClinicalTrials.gov: NCT02195232);
5. ingen signifikant negativ farmakokinetisk/farmakodynamisk interaktion förväntas under behandlingen, eftersom in vivo-studier inte visade någon relevant farmakokinetisk interaktion mellan quercetin och CYP-metaboliserade läkemedel;
6. Doserna som används i denna studie är långt under den maximalt tolererade dosen som hittades i en fas I-studie som testade intravenöst quercetin (MTD: 1400 mg/m2). I denna studie var njurtoxicitet den huvudsakliga dosbegränsande toxiciteten;
7. isoquercetin kan minska trötthet hos njurcancerpatienter som får sunitinib på grundval av ett molekylärt skäl, prekliniska experimentella modeller och kliniska data.