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异槲皮素作为接受一线舒尼替尼治疗的肾癌患者的辅助治疗：I/II 期试验 (QUASAR)

2017年1月16日 更新者：Consorzio Oncotech
晚期肾细胞癌总是致命的，诊断后的预期寿命为 2-3 年。 舒尼替尼是该病症的标准一线治疗药物，但它与多种副作用有关，据报道 51-63% 的患者会出现疲劳。 由于舒尼替尼引起的疲劳可能是通过抑制 AMPk 功能介导的，研究人员假设异槲皮素在体内水解为槲皮素（一种已知的 AMPk 激活剂）能够减轻服用舒尼替尼的肾癌患者的疲劳。

研究概览

地位

未知

条件

干预/治疗

详细说明

舒尼替尼是一种口服受体酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可抑制血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 和 c-kit。 基于 Motzer 等人在舒尼替尼与干扰素的 III 期试验中取得的结果，舒尼替尼是第一个被批准用于晚期肾癌一线治疗的 TKI。 2007年。 在该试验中，如果与 PFS 和反应率的优势相比，生活质量的改善是适度的，这可能与舒尼替尼的多种不良事件有关。 舒尼替尼引起的毒性包括疲劳、高血压、骨髓毒性、皮肤毒性和胃肠道毒性。 据报道，化疗药物给药期间疲劳的发生率为 92%，而在接受舒尼替尼治疗的肾癌患者中，高达 51-63% 的患者出现任何级别的疲劳，其中约 7%他们表现出 3-4 级疲劳。 根据 NCCN 指南的定义，癌症相关疲劳是一种令人痛苦的、持续的、主观的身体、情绪和/或认知疲倦感或与癌症或癌症治疗相关的疲惫感，与近期活动不成比例并干扰正常功能. 有许多一般性建议和行为建议（例如 适度的体力活动），可以在癌症患者疲劳治疗和预防的标准护理中轻松有效地实施。 医生对这些建议的认识仍然不足。 使用替代策略，包括认知行为疗法和药物制剂可能是有效的，但存在许多限制其影响的障碍（获得具有适当专业知识的医护人员、报销政策、患者态度、药物不良事件）常规临床实践。 舒尼替尼相关疲劳的分子机制与参与细胞代谢的多种激酶的脱靶抑制有关。 特别是，舒尼替尼以纳摩尔范围内的 IC50 抑制 AMPK 酶，从而干扰分解代谢、能量产生过程，例如全身水平的糖酵解和脂质氧化。 此外，舒尼替尼还抑制 GLUT 4 介导的细胞内葡萄糖转运。 由于这些原因，舒尼替尼可能通过与潜在癌症和常规化疗药物相关的机制不同的机制引起疲劳。 值得注意的是，从未进行过随机干预试验来解决接受舒尼替尼治疗的肾癌患者的疲劳问题。 目前对这些患者的疲劳管理仍然不能令人满意。 槲皮素是一种天然存在的黄酮醇，其特征在于苯基苯并 (y) 吡喃酮衍生结构，属于更广泛的多酚类黄酮物质。 虽然槲皮素是一种糖苷配基，但天然存在的槲皮素化合物主要是糖苷，只有非常少量的糖苷配基存在。 特别地，异槲皮素是槲皮素的 3-O-。 异槲皮素在体内水解形成槲皮素，这就是为什么槲皮素和异槲皮素的生物学效应在药效学上相同的原因，尽管异槲皮素的生物利用度比槲皮素高得多。 槲皮素和异槲皮素是 FDA 注册的营养膳食成分，适合普通人群每天摄入量分别高达 2 克和 600 毫克。 出于本研究的研究目的，值得注意的是，槲皮素可在体外刺激 AMPK，并在微摩尔浓度下增加 GLUT 4 向细胞质膜的易位，与口服给药可能达到的浓度相当。 这些生物学效应可能对舒尼替尼引起的疲劳产生积极影响。 槲皮素能够减轻小鼠因化疗引起的疲劳，而在健康人中，一项随机、安慰剂对照研究表明，连续 7 天每天两次补充 500 毫克槲皮素可使骑自行车的时间显着增加 13.2%疲劳。

总之，以下要点总结了本研究的背景和基本原理：

  1. 舒尼替尼是转移性肾癌主要且使用最广泛的一线治疗药物，约 50-60% 的病例会导致疲劳；
  2. 舒尼替尼引起的疲劳可能是由 GLUT-4 和 AMPK 下调介导的；
  3. 疲劳对生活质量有负面影响，它会增加治疗相关的发病率，导致治疗延迟和中断、剂量减少，并可能最终降低舒尼替尼的疗效；
  4. 槲皮素是一种天然黄酮醇，通常存在于食物中，已在 FDA 注册为一般人群每天最多 1 克的营养膳食成分。 异槲皮素是一种槲皮素衍生物，可在体内水解为槲皮素，FDA 已将其视为对普通人群安全的营养补充剂，剂量高达每天 600 毫克。 Dana-Farber 研究所的机构审查委员会和 FDA 最近批准了两种剂量水平的异槲皮素 500 mg 和 1000 mg 的实验，将在大型 II/III 期血栓形成预防试验的 IIb 期同时进行测试在癌症患者中（ClinicalTrials.gov： NCT02195232);
  5. 预计在治疗期间不会出现显着的负面药代动力学/药效学相互作用，因为体内研究未显示槲皮素与 CYP 代谢药物的任何相关药代动力学相互作用；
  6. 本研究中使用的剂量远低于在测试静脉注射槲皮素的 I 期研究中发现的最大耐受剂量（MTD：1400 mg/m2）。 在本研究中，肾毒性是主要的剂量限制性毒性；
  7. 根据分子原理、临床前实验模型和临床数据，异槲皮素可以减轻接受舒尼替尼治疗的肾癌患者的疲劳。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

104

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 意大利
      • Naples、意大利
        • 尚未招聘
        • Fondazione G. Pascale
        • 接触：
          • Sandro Pignata
        • 首席研究员：
          • Sandro Pignata
      • Naples、意大利
      • Napoli、意大利、80131
        • 尚未招聘
        • Azienda Ospedaliera Cardarelli Divisione Di Oncologia
        • 首席研究员：
          • GIACOMO CARTENÌ, Md
      • Salerno、意大利
        • 尚未招聘
        • Azienda Ospedaliera Ruggi Aragona
        • 接触：
          • Stefano Pepe
        • 首席研究员：
          • Stefano Pepe
    • Potenza
      • Rionero in vulture、Potenza、意大利、85028
        • 尚未招聘
        • Ospedale Oncologico Regionale - Centro di Riferimento Oncologico di Basilicata U.O. di Oncologia Medica
        • 首席研究员：
          • Michele Aieta, MD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 除了舒尼替尼（包括白细胞介素-2、干扰素-α、化疗、贝伐珠单抗、mTOR 抑制剂索拉非尼或其他 VEGF TKI）之外，患者必须没有接受过针对晚期或转移性 RCC 的全身治疗。 接受癌症疫苗辅助治疗的患者符合条件。
  2. 计划或正在进行舒尼替尼治疗的局部晚期（定义为不适合治愈性手术或放疗的疾病）或任何组织学的转移性肾细胞癌（根据 AJCC 分期相当于 IV 期 RCC）的患者。 如果可以确认转移性疾病，则允许患有不可测量疾病的患者；
  3. 计划接受舒尼替尼治疗的患者必须在入组前 30 天内进行过全身 CT 扫描；在入组时已经接受舒尼替尼治疗的患者必须在入组后 30 天内根据 RECIST 标准进行全身 CT 扫描显示疾病未进展；
  4. ECOG PS 为 0 或 1；
  5. 年龄≥18岁；
  6. 如果女性没有生育潜力或同意使用充分的避孕措施，则她有资格进入和参与这项研究；
  7. 足够的器官系统功能；
  8. 总血清钙浓度
  9. 左心室射血分数 (LVEF) ≥ 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描评估的机构正常值 (LLN) 的下限。 基线时使用的相同模式必须用于后续评估；
  10. 患者能够吞咽并保留口服药片；
  11. 在任何筛选程序之前根据当地指南获得书面知情同意书。

排除标准：

  1. 另一种恶性肿瘤病史；
  2. 中枢神经系统 (CNS) 转移的病史或临床证据
  3. 任何可能增加胃肠道出血风险或影响研究产品吸收的具有临床意义的胃肠道异常
  4. 无法耐受每日连续服用 50 mg 舒尼替尼
  5. 存在不受控制的感染；
  6. 血清钾 < 正常下限；
  7. 使用 Bazett 公式校正 QT 间期 (QTc) >480 毫秒；
  8. 过去 6 个月内的心血管病史：
  9. 基线时高血压控制不佳（定义为收缩压 (SBP) > 150mmHg 或舒张压 (DBP) > 90mmHg）
  10. 在过去 6 个月内有脑血管意外 (CVA) 史，包括短暂性脑缺血发作 (TIA)、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT)；
  11. 研究药物首次给药前 28 天内的既往大手术或外伤和/或存在任何未愈合的伤口、骨折或溃疡（导管放置等手术不被认为是大手术）。
  12. 已知的支气管内病变和/或浸润主要肺血管的病变；
  13. 活动性出血或出血素质的证据；
  14. 研究药物首次给药前 6 周内出现明显咯血；
  15. 任何可能影响患者安全、获得知情同意或研究依从性的严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神或其他状况；
  16. 在首次服用研究药物后 14 天内使用任何违禁药物；
  17. 在研究药物首次给药前 28 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用研究药物，包括研究抗癌药物；
  18. 研究治疗药物首次给药前 14 天内接受过放射治疗、手术或肿瘤栓塞治疗；
  19. 已知对舒尼替尼或舒尼替尼化学相关药物的速发型或迟发型超敏反应或特异反应；
  20. 怀孕或正在哺乳的哺乳期女性患者应在第一次研究药物给药前停止哺乳，并应在整个治疗期间和最后一次研究药物给药后 14 天内停止哺乳；
  21. 有临床意义的抑郁（PHQ-9 评分>15）、焦虑（GAD 评分>10）、有临床意义的失眠（ISQ 阳性）。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：三倍

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：实验臂
I 期舒尼替尼：50 毫克，每天一次，根据研究者的选择口服治疗 异槲皮素：225 毫克，每天两次（上午 8 点和下午 4 点）。 II 期舒尼替尼：50 毫克，每天一次，根据研究者的选择口服治疗 异槲皮素：450 毫克，每天两次（上午 8 点和下午 4 点）。
药品：舒尼替尼
舒尼替尼：每天口服一次 50 毫克，持续 4 周，然后停药 2 周（早上 8 点或晚上 8 点）
其他名称：
  • 背景治疗
药品：异槲皮素
异槲皮素：225 毫克，每天两次（上午 8 点和下午 4 点）/异槲皮素：450 毫克，每天两次（上午 8 点和下午 4 点）。
其他名称：
  • PR1
安慰剂比较：安慰剂组
I 期舒尼替尼：根据研究者的选择，每天口服一次 50mg 安排治疗安慰剂：每天两次 225mg（上午 8 点和下午 4 点）。 II 期舒尼替尼：50 毫克，每天一次，根据研究者的选择口服治疗 安慰剂：450 毫克，每天两次（上午 8 点和下午 4 点）。
药品：舒尼替尼
舒尼替尼：每天口服一次 50 毫克，持续 4 周，然后停药 2 周（早上 8 点或晚上 8 点）
其他名称：
  • 背景治疗
药品：安慰剂
安慰剂：225 毫克，每天两次（上午 8 点和下午 4 点）/安慰剂：450 毫克，每天两次（上午 8 点和下午 4 点）。
其他名称：
  • PL1

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
异槲皮素作为抗疲劳剂的活性变化（FACT-F问卷）
大体时间：在基线和第 70 天
在 2 个舒尼替尼周期后使用 FACT-F 问卷评估异槲皮素作为抗疲劳剂在接受舒尼替尼治疗的肾癌患者中的活性。
在基线和第 70 天
异槲皮素与舒尼替尼同时给药的最大耐受剂量
大体时间：从基线到第 70 天
• 异槲皮素与舒尼替尼同时给药的最大耐受剂量（每天 450/900 毫克）是试验 I 期部分的主要终点；
从基线到第 70 天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
异槲皮素对生活质量的影响（FACT-G 评分）
大体时间：长达 12 个月
通过 FACT-G 评分评估异槲皮素对生活质量的影响
长达 12 个月
异槲皮素对血清炎症标志物（C反应蛋白、IL-6、IL10）的影响
大体时间：长达 12 个月
评估异槲皮素对炎症血清标志物（C 反应蛋白、IL-6、IL10）的影响
长达 12 个月
异槲皮素对剂量密度和患者依从性的影响，由舒尼替尼剂量减少和时间表修改要求决定
大体时间：长达 12 个月
评估异槲皮素对剂量密度和患者依从性的影响
长达 12 个月
安全性和耐受性：评估安全性和耐受性（包括AEs、SAEs、因AE、生命体征、ECG和临床实验室而停止治疗）
大体时间：长达 12 个月
长达 12 个月
异槲皮素对肌肉指数的影响（CT 扫描）
大体时间：长达 12 个月
使用 CT 扫描评估异槲皮素对肌肉指数的影响
长达 12 个月
深静脉血栓形成的发生率（多普勒超声）
大体时间：长达 12 个月
通过多普勒超声评估深静脉血栓形成的发生率
长达 12 个月
异槲皮素对患者依从性的影响（问卷调查）
大体时间：长达 12 个月
为了评估异槲皮素对患者依从性的影响，将使用问卷调查
长达 12 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Consorzio Oncotech

合作者

Quercegen Pharmaceuticals
Clinical Research Technology S.r.l.

调查人员

  • 首席研究员：Giuseppe Di Lorenzo, MD

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2016年11月1日

初级完成 (预期的)

2017年12月1日

研究完成 (预期的)

2017年12月1日

研究注册日期

首次提交

2015年5月6日

首先提交符合 QC 标准的

2015年5月13日

首次发布 (估计)

2015年5月18日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2017年1月18日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2017年1月16日

最后验证

2017年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • QUASAR - 2014-001
  • 2015-000194-12 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

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