Isoquercetine als aanvullende therapie bij patiënten met nierkanker die eerstelijns sunitinib krijgen: een fase I/II-studie (QUASAR)

Sunitinib is een orale receptortyrosinekinaseremmer (TKI) die vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren (VEGFR's), van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptoren (PDGFR's) en c-kit remt. Sunitinib was de eerste TKI die werd goedgekeurd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderde nierkanker op grond van de behaalde resultaten in de fase III-studie van sunitinib vs. interferon door Motzer et al. in 2007. In dit onderzoek was de verbetering van de kwaliteit van leven bescheiden in vergelijking met het voordeel in PFS en responspercentage, die verband kunnen houden met de meerdere bijwerkingen van sunitinib. Door sunitinib geïnduceerde toxiciteit omvat vermoeidheid, hypertensie, beenmergtoxiciteit, huidtoxiciteit en gastro-intestinale toxiciteit. De prevalentie van vermoeidheid is 92% tijdens toediening van chemotherapie, terwijl in het geval van nierkankerpatiënten die met sunitinib worden behandeld, vermoeidheid van welke graad dan ook is gemeld bij 51-63% van de patiënten, waarbij ongeveer 7% van de ze vertonen graad 3-4 vermoeidheid. Volgens de definitie van de NCCN-richtlijnen is aan kanker gerelateerde vermoeidheid een verontrustend, aanhoudend, subjectief gevoel van fysieke, emotionele en/of cognitieve vermoeidheid of uitputting gerelateerd aan kanker of kankerbehandeling dat niet in verhouding staat tot recente activiteit en het normale functioneren belemmert . Er zijn een aantal algemene suggesties en gedragsaanbevelingen (bijv. matige fysieke activiteit) die eenvoudig en effectief kan worden geïmplementeerd in de standaardzorg voor behandeling en preventie van vermoeidheid bij kankerpatiënten. De bekendheid met deze aanbevelingen is nog onvoldoende bij artsen. Het gebruik van alternatieve strategieën, waaronder cognitieve gedragstherapieën en farmacologische middelen, kan effectief zijn, maar werpt een aantal barrières op (toegang tot gezondheidswerkers met de juiste expertise, terugbetalingsbeleid, houding van de patiënt, bijwerkingen van geneesmiddelen) die de impact ervan op de behandeling beperken. dagelijkse klinische praktijk. De moleculaire mechanismen van sunitinib-gerelateerde vermoeidheid houden verband met off-target remming van meerdere kinasen die betrokken zijn bij het cellulaire metabolisme. Sunitinib remt met name het AMPK-enzym met een IC50 die in het nanomolaire bereik ligt, waardoor het katabole, energieproducerende processen verstoort, zoals glycolyse en lipidenoxidatie op systemisch niveau. Bovendien remt sunitinib ook het GLUT 4-gemedieerde intracellulaire transport van glucose. Om deze redenen veroorzaakt sunitinib waarschijnlijk vermoeidheid via mechanismen die anders zijn dan die geassocieerd met de onderliggende kanker en conventionele chemotherapie. Merk op dat er nooit een gerandomiseerde, interventionele studie is uitgevoerd om vermoeidheid aan te pakken bij patiënten met nierkanker die met sunitinib worden behandeld. De huidige behandeling van vermoeidheid bij deze patiënten blijft op dit moment onbevredigend. Quercetine is een van nature voorkomende flavonol die wordt gekenmerkt door een van fenylbenzo(y)pyron afgeleide structuur, die behoort tot de bredere groep van polyfenolische flavonoïde stoffen. Hoewel quercetine een aglycon is, zijn van nature voorkomende quercetineverbindingen voornamelijk glycosiden, waarvan slechts een zeer kleine hoeveelheid voorkomt als aglycon. In het bijzonder is isoquercetine de 3-O- van quercetine. Isoquercetine wordt in vivo gehydrolyseerd om quercetine te vormen, wat de reden is waarom de biologische effecten van quercetine en isoquercetine farmacodynamisch identiek zijn, hoewel isoquercetine relatief veel meer biologisch beschikbaar is dan quercetine. Quercetine en isoquercetine zijn door de FDA geregistreerde voedingsingrediënten die geschikt zijn voor consumptie door de algemene bevolking tot respectievelijk 2 g en 600 mg per dag. Voor de onderzoeksdoeleinden van deze studie is het opmerkelijk dat quercetine AMPK in vitro stimuleert, en dat het de translocatie van GLUT 4 naar het cytoplasmamembraan verhoogt bij micromolaire concentraties die vergelijkbaar zijn met die mogelijk haalbaar zijn met orale toediening. Deze biologische effecten zouden een positieve invloed kunnen hebben op door sunitinib veroorzaakte vermoeidheid. Quercetine was in staat om door chemotherapie veroorzaakte vermoeidheid bij muizen te verminderen, terwijl bij gezonde mensen een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie aantoonde dat suppletie van 500 mg quercetine tweemaal daags gedurende 7 dagen een statistisch significante toename van 13,2% van de fietsrittijd tot gevolg had. vermoeidheid.

Concluderend vatten de volgende opsommingen de achtergrond en grondgedachte van deze studie samen:

1. sunitinib is de belangrijkste en meest gebruikte eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde nierkanker en veroorzaakt vermoeidheid in ongeveer 50-60% van de gevallen;
2. door sunitinib veroorzaakte vermoeidheid wordt waarschijnlijk gemedieerd door GLUT-4- en AMPK-downregulatie;
3. vermoeidheid heeft een negatieve invloed op de kwaliteit van leven, het verhoogt de aan de behandeling gerelateerde morbiditeit, het is verantwoordelijk voor vertraging en onderbreking van de behandeling, dosisverlaging en kan uiteindelijk de werkzaamheid van sunitinib verminderen;
4. Quercetine is een natuurlijke flavonol die normaal in voedsel aanwezig is en is door de FDA geregistreerd als een voedingsingrediënt voor de algemene bevolking tot 1 g per dag. Isoquercetine is een quercetinederivaat dat in vivo wordt gehydrolyseerd tot quercetine en wordt door de FDA als veilig beschouwd voor de algemene bevolking als voedingssupplement in een dosis tot 600 mg per dag. De Institutional Review Board van de Dana-Farber Institution en de FDA hebben onlangs experimenten goedgekeurd met twee dosisniveaus van isoquercetine, 500 mg en 1000 mg, die gelijktijdig moeten worden getest in het fase IIb-gedeelte van een grote fase II/III-studie voor trombosepreventie bij kankerpatiënten (ClinicalTrials.gov: NCT02195232);
5. er wordt geen significante negatieve farmacokinetische/farmacodynamische interactie tijdens de behandeling verwacht, aangezien in-vivo-onderzoeken geen relevante farmacokinetische interactie van quercetine met door CYP gemetaboliseerde geneesmiddelen aantoonden;
6. De doses die in deze studie werden gebruikt, liggen ver onder de maximaal getolereerde dosis die werd gevonden in een fase I-studie waarin intraveneus quercetine werd getest (MTD: 1400 mg/m2). In dit onderzoek was niertoxiciteit de belangrijkste dosisbeperkende toxiciteit;
7. isoquercetine kan vermoeidheid verminderen bij patiënten met nierkanker die sunitinib krijgen op basis van een moleculaire onderbouwing, preklinische experimentele modellen en klinische gegevens.