STATIN: Web ベースの副作用調査 (STATINWISE)

1. はじめに スタチンは心血管疾患 (CVD) のリスクを軽減し、CVD の一次および二次予防のための治療戦略の一部として推奨されます。 スタチンは英国で最も一般的に処方される治療法ですが、副作用については不確実性があります。

   重度のスタチンの副作用はまれですが、あまり明確ではないスタチン関連の症状、特にスタチン使用者に重大な影響を与える筋肉痛や衰弱がメディアで広く報告されています。 これらの報告は、非ランダム化、非盲検の観察研究によって促進されたものですが、盲検ランダム化比較試験（RCT）では確認されていません。 観察研究の主な制限は、盲検化ができないことです。薬を服用している患者は副作用が予想されるため、スタチンを服用していない患者と比較して高レベルの症状を報告します。 この現象、「ノセボ」効果はバイアスにつながります。

   多くの患者は、自分の筋肉の症状がスタチンに関連していると信じており、治療の中止につながっています。 患者がスタチン関連の症状を示し、スタチンの症状負荷を評価する診断ツールがない場合、一般医は難しい意思決定に直面します。

   StatinWISE は N-of-1 試験であり、患者に個別の研究結果を提供します。 患者は自分自身をコントロールできるので、最適な治療を確立することができます。 StatinWISE は、これまでの証拠に対する批判の一部に対処します。

2. 試験デザイン i) 無作為化二重盲検プラセボ対照 N-of-1 試験 ii) 筋肉症状のためスタチンを中止している、または中止を検討している患者 iii) アトルバスタチン (20mg) またはプラセボの 1 日 1 回経口投与 iv)研究の治療期間は 12 か月です。 v) 2 か月の治療期間における IMP vi) 自己申告による筋肉症状の発生を定量化します。 vii) 200 人の患者が募集されます。

   2.1 参加者の募集 参加者は、GP Practices から直接、または一般向けの広告によって募集されます。

   参加する診療所は、次の 2 つのグループから対象となる患者を募集します。

   i) 筋肉症状のためスタチンの中止を検討している患者：

   これらの患者は、スタチンに関連すると考えられる筋肉症状を報告するために一般医を訪問する際、および患者/一般医が筋肉症状を理由にスタチンの中止を検討している場合に、治験に参加するよう招待される。 一般医または研究看護師が患者に近づき、患者情報シートを渡します。 興味があれば、患者はこの予約の間に同意して一般開業医または研究看護師とのスクリーニング訪問を完了することができます。または、別の適切な時間を手配することもできます。

   ii) 筋肉症状のため、過去 3 年間にスタチンの服用を中止した患者:

   診療の電子記録の検索は、潜在的に適格な患者を特定するために、研究看護師によって 1 年間 (または採用目標に達するまで) 2 か月ごとに実行されます。 スクリーニングされたすべての患者はスクリーニングログに記録されます。 このリストは、患者に参加を勧める前に、GP によって検討され、臨床適格性が確認されます。 スクリーニング訪問に参加するよう勧める手紙は、患者が検討するための患者情報シートを添えて、治験チームからかかりつけ医から送付されます。 患者に質問がある場合は、研究看護師の連絡先の詳細が提供されます。 患者がスクリーニング訪問への参加を希望する場合は、記入するための返信票が同封されます。この票は臨床試験ユニット (CTU) に返送され、その間に試験について説明され、質問する機会が与えられます。 。 患者には最大 3 回まで参加を検討するための招待状が送信されます。

   iii) 広告から CTU に連絡する患者: 広告資料に応じて CTU に連絡する患者には、返信伝票に GP の詳細を要求する手紙が送られます。 これらの書類を受け取った後、CTU は同意を得てかかりつけ医に連絡します。 GP は、患者が治験に潜在的に適していることを確認し、適格性を評価できるように簡単な臨床情報を提供するよう求められます。 この情報は、患者の採用を担当する一般開業医に提供されます。

   2.2 医薬品の製造、盲検化、治験薬の供給 アトルバスタチンは公開市場で購入されます。 プラセボは、IMP に適合するように特別に製造されます。 カプセルとパッケージの外観は、IMP とプラセボの両方で同一になります。 DBcaps® カプセルには、実薬治療とプラセボ治療の両方のオーバーカプセル化に使用されるブラインドの完全性を保証するのに役立つ独自のロック機構があります。 盲検化プロセスには、有効な錠剤のカプセル化、元のメーカーのラベルの完全な除去、およびパックの識別として使用されるランダム化番号が記載された臨床試験ラベルとの置き換えが含まれます。 外箱のラベルは IMP とプラセボで同一となり、規制に準拠します。

   2.3 データ収集 ベースライン データは各 GP 診療所で収集され、LSHTM CTU が提供する治験データベースにオンラインで直接入力されます。 追跡データは、2 か月ごとの期間の終わりに各患者から直接収集されます。

   患者は、最適なデータ収集方法を選択します。

   i) 患者が自分のスマートフォンを使用する必要がある特注のモバイル アプリ ii) コンピューター、電話、またはタブレットを使用するオンライン データベース iii) 治験治療と同時に郵送で受け取り、記入できる紙のフォームiv) 電話による連絡。 治験スタッフはデータ収集日に患者に電話し、患者の回答に基づいてアンケートに回答します。

   この治験データベースの一部として、ベースライン、フォローアップ、治験終了および有害事象のデータフォームに概説されたデータのみが収集されます。

   治験データの終了 患者は 14 か月目の初めに個別の結果を受け取り、これらの結果について話し合うために電話または対面での予約を取ります。 15 か月目に治験スタッフが患者に連絡し、スタチン使用に関する決定とその結果がこの決定に役立ったかどうかを文書化します。 これがトライアルの最後のデータ収集ポイントになります。

3. 成果の尺度

   主な結果:

   自己申告による「筋肉症状」は、あらゆる強度の痛み、脱力感、圧痛、硬直、またはけいれんとして定義されます。

   主要転帰は、線形混合モデルを介して推定される、スタチン治療期間とプラセボ治療期間の間のVASスコア（範囲0～100）の平均差によって評価されます。

   副次的結果:

   • 筋肉症状の原因、筋肉症状の部位、筋肉症状が参加者にどのような影響を与えたか、その他の症状に関する情報についての参加者の信念。
   • 服薬遵守
   • 治験後のスタチン治療に関する参加者の決定
   • 自分自身の試験結果が役立つと感じたかどうか。
4. 分析

個別の N-of-1 トライアル:

これらの目的は、筋肉症状スコアに対する IMP の影響を個々の患者に知らせることです。 個人レベルの結果の分析と表示は、患者と公共参加 (PPI) グループと協力して開発され、個人の結果の最も有益な表示を特定するためのさまざまなグラフ概要と統計分析が含まれます。

N-of-1 試験の複合分析

一次分析:

VAS 筋症状スコアにおける試験治療の集団レベルの推定値を推定するために、治療意図に基づくアプローチを使用して、各 N-of-1 試験のデータが集約されて強力なデータセットが形成されます。

IMPによる治療期間中に少なくとも1回、およびプラセボによる治療期間中に少なくとも1回、筋肉症状に関するデータを入力した患者は、一次解析に含まれます。

一次分析は、参加者と治療に対するランダム効果を伴う VAS 筋症状スコアの線形混合モデルになります。 残留誤差は、VAS スコアの非正規性を説明する堅牢な標準誤差を使用して、毎日 7 回の測定間の相関を説明するために各治療期間内で一次自己回帰誤差構造を使用してモデル化されます。 VAS 筋症状スコアが正確に正規分布する可能性は低いですが、正規ベースの方法を使用してそのようなデータを分析することは、十分に堅牢なアプローチである可能性があります。

すべてのテストは両側で行われます。 P<0.05 は統計的に有意であるとみなされます。

二次分析:

二次アウトカムは治療期間ごとに 1 回測定されるため、自己回帰相関構造を省略して、一次アウトカムと同様の方法で分析されます。

記述統計は、ランダム化治療への遵守、および IMP およびプラセボ期間との関係を要約するために使用されます。

ランダム化治療の遵守は、操作変数アプローチに基づいた有効性分析を支えることになります。 これらの分析は上記の治療意図分析よりもはるかに強力な仮定を必要とするため、有効性分析の結果は二次分析として提示され、解釈されます。

副次的結果には、参加者がその治療期間中に筋肉の症状があると報告したかどうかを示す単一の二値尺度が含まれます。 これは、参加者が治験薬に起因する筋肉症状があると報告しているかどうかを示す単一の二値尺度を取得するために、帰属に関するフォローアップの質問と組み合わせられます。 これら 2 つのバイナリ結果尺度は、ランダムな参加者と治療効果を含むロジスティック混合モデルを使用して評価されます。

研究者らは、将来のスタチン使用に関する患者の決定、および参加者がその後の治療決定を行う際に自身の結果が役立つと判断したかどうかを、IMP の個々の推定効果と関連付けます。

サブグループ分析:

事前のサブグループ分析は計画されていません。