STATIN: Internetowe badanie skutków ubocznych (STATINWISE)

1. WPROWADZENIE Statyny zmniejszają ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (CVD) i są zalecane jako element strategii leczenia pierwotnej i wtórnej prewencji CVD. Chociaż statyny są najczęściej przepisywanym lekiem w Wielkiej Brytanii, nie ma pewności co do skutków ubocznych.

   Ciężkie działania niepożądane statyn są rzadkie, ale w mediach szeroko rozpowszechnione są doniesienia o słabiej zdefiniowanych objawach związanych ze statynami, zwłaszcza bólu i osłabienia mięśni, które znacząco wpływają na osoby stosujące statyny. Doniesienia te powstały na podstawie nierandomizowanych, nieślepych badań obserwacyjnych, ale nie zostały potwierdzone w zaślepionych randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT). Głównym ograniczeniem badań obserwacyjnych jest brak zaślepiania: pacjenci przyjmujący lek spodziewają się wystąpienia działań niepożądanych i dlatego zgłaszają wysoki poziom objawów w porównaniu z populacją bez statyn. Zjawisko to, efekt „nocebo”, prowadzi do stronniczości.

   Wielu pacjentów uważa, że ​​ich objawy mięśniowe są związane ze stosowaniem statyn, co prowadzi do przerwania leczenia. Lekarze pierwszego kontaktu stają przed wyzwaniem podejmowania decyzji, gdy u pacjentów występują objawy związane ze stosowaniem statyn, a nie ma narzędzia diagnostycznego do oceny nasilenia objawów związanych ze statynami.

   StatinWISE jest badaniem N-of-1 i oferuje pacjentom indywidualne wyniki badań. Pacjenci stanowią własną kontrolę, dlatego można ustalić optymalne leczenie. StatinWISE odniesie się do niektórych krytycznych uwag dotyczących wcześniejszych dowodów.

2. PROJEKT BADANIA i) Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie N-of-1 ii) Pacjenci, którzy zaprzestali lub rozważają przerwanie leczenia statyną z powodu objawów mięśniowych iii) Doustne podawanie atorwastatyny (20 mg) lub placebo raz na dobę iv) Leczenie w ramach badania trwa 12 miesięcy v) IMP w 2-miesięcznych okresach leczenia vi) Oceń ilościowo występowanie zgłaszanych przez siebie objawów mięśniowych vii) Zrekrutowanych zostanie 200 pacjentów.

   2.1 REKRUTACJA UCZESTNIKÓW Uczestnicy będą rekrutowani bezpośrednio z przychodni lekarskich lub poprzez ogłoszenia publiczne.

   Praktyki uczestniczące będą rekrutować kwalifikujących się pacjentów z dwóch następujących grup:

   i) Pacjenci, którzy rozważają odstawienie statyny z powodu objawów ze strony mięśni:

   Pacjenci ci zostaną zaproszeni do wzięcia udziału w badaniu podczas wizyty u lekarza rodzinnego w celu zgłoszenia objawów mięśniowych, które uważa się za związane ze stosowaniem statyn, oraz w przypadku, gdy pacjent/lekarz rodzinny rozważa zaprzestanie stosowania statyn z powodu objawów mięśniowych. Lekarz pierwszego kontaktu lub pielęgniarka badawcza podejdą do pacjenta i wręczą mu kartę informacyjną. Zainteresowani pacjenci będą mogli wyrazić zgodę i zakończyć wizytę przesiewową z lekarzem rodzinnym lub pielęgniarką badawczą podczas tej wizyty lub można ją umówić na inny dogodny termin.

   ii) Pacjenci, którzy przestali przyjmować statyny w ciągu ostatnich 3 lat z powodu objawów ze strony mięśni:

   Przeszukiwanie zapisów elektronicznych praktyki będzie przeprowadzane przez pielęgniarkę badawczą co dwa miesiące przez rok (lub do czasu osiągnięcia celów rekrutacyjnych) w celu zidentyfikowania potencjalnie kwalifikujących się pacjentów. Wszyscy badani pacjenci zostaną udokumentowani w dzienniku badań przesiewowych. Lista zostanie przejrzana przez lekarza rodzinnego w celu potwierdzenia kwalifikacji klinicznej, zanim pacjenci zostaną zaproszeni do udziału. Pismo z zaproszeniem na wizytę przesiewową, wraz z kartą informacyjną pacjenta do rozważenia, zostanie wysłane przez zespół badawczy z jego przychodni. Dane kontaktowe pielęgniarki badawczej zostaną podane, jeśli pacjent będzie miał jakiekolwiek pytania. Zostanie dołączony formularz odpowiedzi do wypełnienia przez pacjenta, jeśli chce wziąć udział w wizycie przesiewowej, który zostanie zwrócony do Jednostki Badań Klinicznych (CTU), podczas której badanie zostanie wyjaśnione i będzie miał możliwość zadawania pytań . Pacjenci otrzymają list z zaproszeniem do rozważenia udziału maksymalnie trzy razy.

   iii) Pacjenci, którzy kontaktują się z CTU z reklam: Pacjenci, którzy kontaktują się z CTU w odpowiedzi na materiały reklamowe, otrzymają list z prośbą o podanie danych swojego lekarza rodzinnego na formularzu zwrotnym. Po otrzymaniu tych dokumentów CTU skontaktuje się z ich lekarzem rodzinnym za ich zgodą. Lekarz rodzinny zostanie poproszony o potwierdzenie, czy pacjent potencjalnie kwalifikuje się do badania, oraz o dostarczenie krótkich informacji klinicznych, aby umożliwić ocenę kwalifikowalności. Informacje te zostaną następnie przekazane przychodni lekarza pierwszego kontaktu odpowiedzialnej za rekrutację pacjenta.

   2.2 WYTWARZANIE LEKÓW, ZAŚLEPIENIE I DOSTAWA LEKÓW PRÓBNYCH Atorwastatyna będzie kupowana na wolnym rynku. Placebo będzie produkowane specjalnie w celu dopasowania do IMP. Kapsułki i opakowanie będą miały identyczny wygląd zarówno dla IMP, jak i placebo. Kapsułki DBcaps® mają unikalny mechanizm blokujący, który pomaga zapewnić integralność zaślepki, która zostanie wykorzystana do nadmiernego kapsułkowania zarówno aktywnych, jak i placebo terapii. Proces zaślepiania będzie obejmował zamknięcie aktywnej tabletki, całkowite usunięcie oryginalnej etykiety producenta i zastąpienie jej etykietą badania klinicznego z numerem randomizacji, który będzie używany do identyfikacji opakowania. Oznakowanie opakowania zewnętrznego będzie identyczne dla IMP i placebo i będzie zgodne z przepisami.

   2.3 GROMADZENIE DANYCH Dane podstawowe będą gromadzone w każdej przychodni lekarskiej i wprowadzane bezpośrednio online do próbnej bazy danych dostarczonej przez LSHTM CTU. Dane kontrolne będą zbierane bezpośrednio od każdego pacjenta na koniec każdego dwumiesięcznego okresu.

   Pacjenci wybiorą najbardziej odpowiednią dla siebie metodę zbierania danych:

   i) Dedykowana aplikacja mobilna, która będzie wymagała od pacjentów korzystania z własnego smartfona ii) Baza danych on-line przy użyciu komputera, telefonu lub tabletu iii) Formularze papierowe, które otrzymają pocztą w tym samym czasie co leczenie próbne i które będą mogli wypełnić iv) Kontakt telefoniczny. Personel badania będzie dzwonił do pacjenta każdego dnia zbierania danych i wypełniał kwestionariusz na podstawie odpowiedzi udzielonych przez pacjenta.

   W tej próbnej bazie danych gromadzone będą wyłącznie dane przedstawione w formularzach danych wyjściowych, kontrolnych, zakończenia badania i zdarzeń niepożądanych.

   DANE ZAKOŃCZENIA PRÓBY Pacjenci otrzymają swoje indywidualne wyniki na początku 14 miesiąca i zostaną umówieni telefonicznie lub osobiście na spotkanie w celu omówienia tych wyników. W 15 miesiącu personel badania skontaktuje się z pacjentem, aby udokumentować swoją decyzję dotyczącą stosowania statyn i czy wyniki pomogły w podjęciu tej decyzji. Będzie to ostatni punkt zbierania danych w badaniu.

3. MIERNIKI REZULTATU

   Główny wynik:

   Samodzielnie zgłaszane „objawy mięśniowe”, definiowane jako ból, osłabienie, tkliwość, sztywność lub kurcze ciała o dowolnej intensywności.

   Główny wynik zostanie oceniony na podstawie średniej różnicy w wynikach VAS (zakres od 0 do 100) między okresami leczenia statyną i placebo, oszacowanej za pomocą liniowego modelu mieszanego.

   Wyniki drugorzędne:

   • Przekonanie uczestnika o przyczynie objawów mięśniowych, miejscu występowania objawów mięśniowych, wpływie objawów mięśniowych na uczestnika oraz informacje o wszelkich innych objawach.
   • Przestrzeganie leków
   • Decyzja uczestnika o leczeniu statynami po badaniu
   • Czy uznali wynik własnego badania za pomocny.
4. ANALIZA

Indywidualne próby N-z-1:

Ich celem jest poinformowanie poszczególnych pacjentów o wpływie IMP na ich ocenę objawów mięśniowych. Analiza i prezentacja wyników na poziomie indywidualnym zostanie opracowana we współpracy z grupami pacjentów i zaangażowania społecznego (PPI) i będzie obejmować szereg podsumowań graficznych i analiz statystycznych w celu określenia najbardziej pouczającej prezentacji poszczególnych wyników.

Połączona analiza badań N-z-1

Podstawowa analiza:

Aby oszacować szacunkowy poziom populacji leczenia próbnego w wyniku VAS objawów mięśniowych, dane z każdej próby N-z-1 zostaną zagregowane w celu utworzenia potężnego zestawu danych, przy użyciu podejścia zgodnego z zamiarem leczenia.

Pacjenci, którzy wprowadzą dane dotyczące objawów mięśniowych przynajmniej raz w okresie leczenia IMP i przynajmniej raz w okresie leczenia placebo, zostaną włączeni do analizy pierwotnej.

Podstawowa analiza będzie liniowym modelem mieszanym dla oceny objawów mięśniowych VAS z losowymi efektami dla uczestnika i leczenia. Błędy resztkowe będą modelowane przy użyciu struktury błędu autoregresyjnego pierwszego rzędu w każdym okresie leczenia w celu uwzględnienia korelacji między 7 dziennymi pomiarami, z solidnymi błędami standardowymi w celu uwzględnienia nienormalności wyników VAS. Chociaż jest mało prawdopodobne, aby wyniki objawów mięśniowych VAS miały rozkład dokładnie normalny, analiza takich danych przy użyciu metod opartych na normach prawdopodobnie będzie wystarczająco solidnym podejściem.

Wszystkie testy będą dwustronne. P<0,05 zostanie uznane za statystycznie istotne.

Analizy wtórne:

Wyniki drugorzędne będą analizowane w podobny sposób jak wynik główny, pomijając autoregresywną strukturę korelacji, ponieważ te wyniki drugorzędowe są mierzone raz na okres leczenia.

Statystyki opisowe zostaną wykorzystane do podsumowania przestrzegania zaleceń dotyczących randomizowanego leczenia oraz ich związku z okresami IMP i placebo.

Przestrzeganie leczenia randomizowanego będzie stanowić podstawę analizy skuteczności opartej na podejściu opartym na zmiennych instrumentalnych. Ponieważ analizy te wymagają znacznie silniejszych założeń niż powyższa analiza zamiaru leczenia, wyniki analizy skuteczności zostaną przedstawione i zinterpretowane jako analiza wtórna.

Wyniki drugorzędne obejmują pojedynczą binarną miarę tego, czy uczestnik zgłasza objawy mięśniowe podczas tego okresu leczenia. Zostanie to połączone z dodatkowym pytaniem dotyczącym atrybucji, aby uzyskać pojedynczą binarną miarę tego, czy uczestnik zgłasza objawy mięśniowe, które przypisuje badanemu lekowi. Te dwie binarne miary wyników zostaną ocenione przy użyciu logistycznego modelu mieszanego z losowymi efektami uczestnika i leczenia.

Badacze powiążą decyzję pacjentów dotyczącą przyszłego stosowania statyn oraz tego, czy uczestnik uznał swój własny wynik za pomocny w podejmowaniu kolejnych decyzji dotyczących leczenia, z indywidualnym szacowanym efektem IMP.

Analizy podgrup:

Nie planuje się a priori analiz podgrup.