STATIN: Web-baseret undersøgelse af bivirkninger (STATINWISE)

1. INTRODUKTION Statiner reducerer risikoen for kardiovaskulær sygdom (CVD) og anbefales som en del af behandlingsstrategien for primær og sekundær forebyggelse af CVD. Selvom statiner er den mest almindeligt ordinerede behandling i Storbritannien, er der usikkerhed om bivirkninger.

   Alvorlige statinbivirkninger er sjældne, men der er udbredt rapportering om mindre veldefinerede statinrelaterede symptomer i medierne, især muskelsmerter og -svaghed, som signifikant påvirker statinbrugere. Disse rapporter er foranlediget af ikke-randomiserede, ikke-blindede observationsstudier, men er ikke blevet bekræftet i blindede randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er). En væsentlig begrænsning af observationsstudier er mangel på blinding: patienter, der tager medicin, forventer at opleve bivirkninger og rapporterer derfor høje niveauer af symptomer i forhold til statinfri population. Dette fænomen, "nocebo"-effekten, fører til bias.

   Mange patienter mener, at deres muskelsymptomer er statinrelaterede, hvilket fører til terapeutisk seponering. De praktiserende læger står over for udfordrende beslutningstagning, når patienter præsenterer statinrelaterede symptomer, og der ikke er noget diagnostisk værktøj til at evaluere statinsymptombyrden.

   StatinWISE er et N-af-1 forsøg og tilbyder patienter individuelle undersøgelsesresultater. Patienterne er deres egen kontrol, og derfor kan der etableres optimal behandling. StatinWISE vil adressere nogle af kritikken af ​​tidligere beviser.

2. FORSØGSDESIGN i) Randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret N-af-1 forsøg ii) Patienter, der er stoppet eller overvejer at seponere deres statin på grund af muskelsymptomer iii) En gang daglig oral administration af Atorvastatin (20 mg) eller placebo iv) Studiebehandling er 12 måneder v) IMP i 2 måneders behandlingsperioder vi) Kvantificer forekomsten af ​​selvrapporterede muskelsymptomer vii) 200 patienter vil blive rekrutteret.

   2.1 REKRUTTERING AF DELTAGERE Deltagerne vil blive rekrutteret direkte fra GP Practices eller ved at annoncere til offentligheden.

   Deltagende praksis vil rekruttere kvalificerede patienter fra to grupper som følger:

   i) Patienter, der overvejer at seponere deres statin på grund af muskelsymptomer:

   Disse patienter vil blive inviteret til at deltage i forsøget, når de besøger den praktiserende læge for at rapportere muskelsymptomer, der menes at være forbundet med statiner, og hvor patienten/den praktiserende læge overvejer at stoppe med statiner på grund af muskelsymptomerne. Den praktiserende læge eller forskningssygeplejersken vil henvende sig til patienten og give patienten informationsark. Hvis det er interesseret, vil patienterne kunne give samtykke og gennemføre screeningsbesøget hos den praktiserende læge eller forskningssygeplejersken under denne aftale, eller det kan aftales på et andet passende tidspunkt.

   ii) Patienter, der er holdt op med at tage et statin inden for de sidste 3 år på grund af muskelsymptomer:

   Forskningssygeplejersken vil udføre en søgning i de elektroniske journaler i praksis på to-måneders basis i et år (eller indtil rekrutteringsmålene er nået) for at identificere potentielt kvalificerede patienter. Alle screenede patienter vil blive dokumenteret på en screeningslog. Listen vil blive gennemgået af den praktiserende læge for at bekræfte klinisk berettigelse, før patienter inviteres til at deltage. Et brev, der inviterer dem til at deltage i et screeningsbesøg, ledsaget af patientinformationsbladet, som patienten kan overveje, vil blive sendt af forsøgsholdet fra deres praktiserende læge. Kontaktoplysninger på forskningssygeplejersken vil blive givet, hvis patienten har spørgsmål. Der vedlægges en svarseddel, som patienten kan udfylde, hvis de ønsker at deltage i screeningsbesøget, som vil blive returneret til Clinical Trials Unit (CTU), hvorunder forsøget vil blive forklaret, og de vil have mulighed for at stille spørgsmål . Patienter vil få tilsendt et invitationsbrev til at overveje deltagelse op til maksimalt tre gange.

   iii) Patienter, der kontakter CTU fra annoncering: Patienter, der kontakter CTU som svar på reklamemateriale, vil få tilsendt et brev for at anmode om deres lægeoplysninger på en svarseddel. Efter modtagelsen af ​​disse dokumenter vil CTU kontakte deres læge med deres samtykke. Den praktiserende læge vil blive bedt om at bekræfte, at patienten potentielt er egnet til forsøget, og at give korte kliniske oplysninger for at gøre det muligt at vurdere egnetheden. Disse oplysninger vil derefter blive givet til den praktiserende læge, der er ansvarlig for at rekruttere patienten.

   2.2 LÆGEMIDDELFREMSTILLING, BLINDING OG LEVERING AF PRØVEMICAL Atorvastatin vil blive købt på det åbne marked. Placebo vil blive fremstillet specielt til at matche IMP. Kapsler og emballage vil være identiske i udseende for både IMP og placebo. DBcaps® kapsler har en unik låsemekanisme, der hjælper med at sikre, at blindens integritet vil blive brugt til overindkapsling af både aktive og placebobehandlinger. Blændingsprocessen vil involvere indkapsling af den aktive tablet, fuldstændig fjernelse af den originale producents etiket og udskiftning med etiketten for kliniske forsøg med randomiseringsnummeret, som vil blive brugt som pakningsidentifikation. Yderpakningsmærkning vil være identisk for IMP og placebo og vil være i overensstemmelse med reglerne.

   2.3 DATAINDSAMLING Baseline-data vil blive indsamlet ved hver praktiserende læge og vil blive indtastet direkte online i forsøgsdatabasen leveret af LSHTM CTU. Opfølgningsdata vil blive indsamlet direkte fra hver patient ved slutningen af ​​hver to-måneders periode.

   Patienterne vil vælge deres bedst egnede metode til dataindsamling:

   i) Skræddersyet mobilapp, som kræver, at patienter bruger deres egen smartphone ii) Online database ved hjælp af en computer, telefon eller tablet iii) Papirformularer, som de vil modtage med posten samtidig med deres prøvebehandling, og som de kan udfylde iv) Kontakt på telefon. Forsøgspersonalet vil ringe til patienten på hver dataindsamlingsdag og udfylde spørgeskemaet baseret på patientens svar.

   Kun data skitseret om baseline, opfølgning, afslutning af forsøg og dataformularer for bivirkninger vil blive indsamlet som en del af denne forsøgsdatabase.

   AFSLUTNING AF FORSØGSDATA Patienter vil modtage deres individuelle resultater i begyndelsen af ​​måned 14 og få en telefon- eller ansigt-til-ansigt aftale for at diskutere disse resultater. Ved 15. måned vil forsøgspersonalet kontakte patienten for at dokumentere deres beslutning om statinbrug, og om deres resultater hjalp med at nå denne beslutning. Dette vil være forsøgets sidste dataindsamlingspunkt.

3. RESULTATMÅL

   Primært resultat:

   Selvrapporterede 'muskelsymptomer', defineret som smerte, svaghed, ømhed, stivhed eller krampe i kroppen uanset intensitet.

   Det primære resultat vil blive vurderet ved den gennemsnitlige forskel i VAS-score (interval 0 til 100) mellem statin- og placebobehandlingsperioder, estimeret via en lineær blandet model.

   Sekundære resultater:

   • Deltagerens tro på årsagen til deres muskelsymptomer, stedet for muskelsymptomer, hvordan muskelsymptomerne påvirkede deltageren og information om eventuelle andre symptomer.
   • Overholdelse af medicin
   • Deltagerens beslutning om statinbehandling efter forsøget
   • Om de fandt deres eget prøveresultat nyttigt.
4. ANALYSE

Individuelle N-af-1 forsøg:

Formålet med disse er at informere individuelle patienter om effekten af ​​IMP på deres muskelsymptomscore. Analysen og præsentationen af ​​resultaterne på individuelt niveau vil blive udviklet i samarbejde med grupper af patient- og offentlig involvering (PPI) og vil omfatte en række grafiske resuméer og statistiske analyser for at identificere den mest informative præsentation af individuelle resultater.

Kombineret analyse af N-af-1 forsøg

Primær analyse:

For at estimere populationsniveauestimatet af forsøgsbehandlingen i VAS muskelsymptomscore, vil data fra hvert N-af-1 forsøg blive aggregeret for at danne et kraftfuldt datasæt ved hjælp af en intention-to-treat tilgang.

Patienter, der indtaster data om muskelsymptomer mindst én gang i en behandlingsperiode med IMP og mindst én gang i en behandlingsperiode med placebo, vil blive inkluderet i den primære analyse.

Den primære analyse vil være en lineær blandet model for VAS muskel symptom score med tilfældige effekter for deltager og behandling. Resterende fejl vil blive modelleret ved hjælp af en førsteordens auto-regressiv fejlstruktur inden for hver behandlingsperiode for at tage højde for korrelation mellem de 7 daglige målinger, med robuste standardfejl for at tage højde for ikke-normalitet af VAS-scorerne. Selvom VAS-muskelsymptomscore sandsynligvis ikke er nøjagtigt normalfordelt, er det sandsynligvis en tilstrækkelig robust tilgang at analysere sådanne data ved hjælp af normalbaserede metoder.

Alle prøver vil være tosidede. P<0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

Sekundære analyser:

Sekundære resultater vil blive analyseret på samme måde som det primære resultat, idet den autoregressive korrelationsstruktur udelades, da disse sekundære resultater måles én gang pr. behandlingsperiode.

Beskrivende statistik vil blive brugt til at opsummere overholdelse af randomiseret behandling og deres forhold til IMP- og placeboperioderne.

Overholdelsen af ​​randomiseret behandling vil understøtte en effektivitetsanalyse baseret på en instrumentel variabel tilgang. Fordi disse analyser kræver meget stærkere antagelser end intention-to-treat-analysen ovenfor, vil resultaterne af effektivitetsanalysen blive præsenteret og fortolket som en sekundær analyse.

De sekundære resultater inkluderer et enkelt binært mål for, om deltageren rapporterer at have muskelsymptomer i den pågældende behandlingsperiode. Dette vil blive kombineret med opfølgningsspørgsmålet vedrørende tilskrivning, for at opnå et enkelt binært mål for, om deltageren rapporterer at have muskelsymptomer, som de tilskriver undersøgelsesmedicinen. Disse to binære resultatmål vil blive vurderet ved hjælp af en logistisk blandet model med tilfældige deltager- og behandlingseffekter.

Efterforskerne vil relatere patienternes beslutning om fremtidig statinbrug, og hvorvidt deltageren fandt deres eget resultat nyttigt ved at træffe deres efterfølgende behandlingsbeslutninger, til deres individuelle estimerede effekt af IMP.

Undergruppeanalyser:

Der er ingen forudgående undergruppeanalyser planlagt.