STATIN: investigación basada en la web de los efectos secundarios (STATINWISE)

1. INTRODUCCIÓN Las estatinas reducen el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y se recomiendan como parte de la estrategia de tratamiento para la prevención primaria y secundaria de la ECV. Aunque las estatinas son el tratamiento prescrito con más frecuencia en el Reino Unido, existe incertidumbre acerca de los efectos adversos.

   Los efectos adversos graves de las estatinas son raros, pero hay informes generalizados de síntomas relacionados con las estatinas menos definidos en los medios de comunicación, en particular dolor muscular y debilidad que afectan significativamente a los usuarios de estatinas. Estos informes han sido motivados por estudios observacionales no aleatorizados y no cegados, pero no se han confirmado en ensayos controlados aleatorios (ECA) cegados. Una limitación importante de los estudios observacionales es la falta de cegamiento: los pacientes que toman un medicamento esperan experimentar efectos adversos y, por lo tanto, informan altos niveles de síntomas en comparación con la población sin estatinas. Este fenómeno, el efecto "nocebo", conduce al sesgo.

   Muchos pacientes creen que sus síntomas musculares están relacionados con las estatinas, lo que lleva a la interrupción del tratamiento. Los médicos de cabecera se enfrentan a una toma de decisiones desafiante cuando los pacientes presentan síntomas relacionados con las estatinas y no existe una herramienta de diagnóstico para evaluar la carga de síntomas de las estatinas.

   StatinWISE es un ensayo N-of-1 y ofrece a los pacientes resultados de estudios individuales. Los pacientes son su propio control y, por lo tanto, se puede establecer un tratamiento óptimo. StatinWISE abordará algunas de las críticas de la evidencia anterior.

2. DISEÑO DEL ENSAYO i) Ensayo N-de-1 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo ii) Pacientes que han interrumpido o están considerando interrumpir su estatina debido a síntomas musculares iii) Administración oral una vez al día de atorvastatina (20 mg) o placebo iv) El tratamiento del estudio es de 12 meses v) IMP en períodos de tratamiento de 2 meses vi) Cuantificar la aparición de síntomas musculares autoinformados vii) Se reclutarán 200 pacientes.

   2.1 RECLUTAMIENTO DE PARTICIPANTES Los participantes serán reclutados directamente de las Prácticas de GP o mediante publicidad al público.

   Los consultorios participantes reclutarán pacientes elegibles de dos grupos de la siguiente manera:

   i) Pacientes que estén considerando suspender su estatina por síntomas musculares:

   Se invitará a estos pacientes a participar en el ensayo cuando visiten al médico de cabecera para informar sobre síntomas musculares que se cree que están asociados con las estatinas y cuando el paciente/médico de cabecera esté considerando suspender las estatinas debido a los síntomas musculares. El médico de cabecera o la enfermera de investigación se acercará al paciente y le entregará la hoja de información del paciente. Si están interesados, los pacientes podrán dar su consentimiento y completar la visita de selección con el médico de cabecera o la enfermera de investigación durante esta cita o se puede programar para otro momento adecuado.

   ii) Pacientes que han dejado de tomar una estatina en los últimos 3 años por síntomas musculares:

   La enfermera de investigación realizará una búsqueda de los registros electrónicos de la práctica cada dos meses durante un año (o hasta que se alcancen los objetivos de reclutamiento) para identificar a los pacientes potencialmente elegibles. Todos los pacientes evaluados se documentarán en un registro de evaluación. El médico de cabecera revisará la lista para confirmar la elegibilidad clínica antes de invitar a los pacientes a participar. El equipo del ensayo enviará desde su médico de cabecera una carta invitándolos a asistir a una visita de selección, acompañada de la hoja de información del paciente para que el paciente la tenga en cuenta. Se proporcionarán los datos de contacto de la enfermera de investigación si el paciente tiene alguna pregunta. Se adjuntará una hoja de respuesta para que el paciente complete si desea asistir a la visita de selección, que será devuelta a la Unidad de Ensayos Clínicos (UCT), durante la cual se le explicará el ensayo y tendrá la oportunidad de hacer preguntas. . A los pacientes se les enviará una carta de invitación para considerar la participación hasta un máximo de tres veces.

   iii) Pacientes que se comuniquen con la CTU por publicidad: Los pacientes que se comuniquen con la CTU en respuesta a material publicitario recibirán una carta para solicitar los detalles de su médico de cabecera en una hoja de respuesta. Tras la recepción de estos documentos, la CTU se pondrá en contacto con su médico de cabecera con su consentimiento. Se le pedirá al médico de cabecera que confirme que el paciente es potencialmente adecuado para el ensayo y que brinde información clínica breve para permitir que se evalúe la elegibilidad. Luego, esta información se proporcionará al médico de cabecera responsable de reclutar al paciente.

   2.2 FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS, CIEGAMIENTO Y SUMINISTRO DE MEDICAMENTOS DE PRUEBA La atorvastatina se comprará en el mercado abierto. El placebo se fabricará especialmente para que coincida con el IMP. Las cápsulas y el empaque serán idénticos en apariencia tanto para IMP como para placebo. Las cápsulas DBcaps® tienen un mecanismo de bloqueo único para ayudar a garantizar que la integridad del ciego se utilice para la sobreencapsulación de tratamientos activos y de placebo. El proceso de enmascaramiento implicará encapsular el comprimido activo, retirar completamente la etiqueta del fabricante original y sustituirla por la etiqueta del ensayo clínico con el número de aleatorización que se utilizará como identificación del envase. El etiquetado del envase exterior será idéntico para IMP y placebo y cumplirá con las reglamentaciones.

   2.3 RECOPILACIÓN DE DATOS Los datos de referencia se recopilarán en cada consulta del médico de cabecera y se ingresarán directamente en línea en la base de datos de ensayos proporcionada por LSHTM CTU. Los datos de seguimiento se recopilarán directamente de cada paciente al final de cada período de dos meses.

   Los pacientes elegirán el método de recogida de datos más adecuado:

   i) Aplicación móvil a medida que requerirá que los pacientes usen su propio teléfono inteligente ii) Base de datos en línea usando una computadora, teléfono o tableta iii) Formularios en papel que recibirán por correo al mismo tiempo que su tratamiento de prueba y que pueden completar iv) Contacto por teléfono. El personal del ensayo llamará por teléfono al paciente cada día de recopilación de datos y completará el cuestionario según las respuestas del paciente.

   Como parte de esta base de datos de ensayos, solo se recopilarán los datos descritos en los formularios de datos de referencia, seguimiento, final del ensayo y eventos adversos.

   DATOS DE FIN DE PRUEBA Los pacientes recibirán sus resultados individuales a principios del mes 14 y tendrán una cita telefónica o presencial para discutir estos resultados. En el mes 15, el personal del ensayo se comunicará con el paciente para documentar su decisión sobre el uso de estatinas y si sus resultados ayudaron a tomar esta decisión. Este será el último punto de recolección de datos del ensayo.

3. MEDIDAS DE RESULTADO

   Resultado primario:

   "Síntomas musculares" autoinformados, definidos como dolor, debilidad, sensibilidad, rigidez o calambres en el cuerpo de cualquier intensidad.

   El resultado primario se evaluará mediante la diferencia media en las puntuaciones VAS (rango de 0 a 100) entre los períodos de tratamiento con estatinas y placebo, estimado mediante un modelo mixto lineal.

   Resultados secundarios:

   • Creencia del participante sobre la causa de sus síntomas musculares, el sitio de los síntomas musculares, cómo los síntomas musculares afectaron al participante e información sobre cualquier otro síntoma.
   • Adherencia a la medicación
   • Decisión del participante sobre el tratamiento con estatinas después del ensayo
   • Si encontraron útil el resultado de su propio ensayo.
4. ANÁLISIS

Ensayos individuales N-de-1:

El propósito de estos es informar a los pacientes individuales sobre el efecto del IMP en su puntuación de síntomas musculares. El análisis y la presentación de los resultados a nivel individual se desarrollarán en colaboración con los grupos de participación pública y de pacientes (PPI) e incluirán una variedad de resúmenes gráficos y análisis estadísticos para identificar la presentación más informativa de los resultados individuales.

Análisis combinado de N-de-1 ensayos

Análisis primario:

Para estimar la estimación del nivel de población del tratamiento del ensayo en la puntuación de síntomas musculares VAS, los datos de cada ensayo N-of-1 se agregarán para formar un conjunto de datos poderoso, utilizando un enfoque de intención de tratar.

Los pacientes que ingresen datos sobre síntomas musculares al menos una vez durante un período de tratamiento con el IMP y al menos una vez durante un período de tratamiento con placebo se incluirán en el análisis primario.

El análisis principal será un modelo mixto lineal para la puntuación de síntomas musculares VAS con efectos aleatorios para el participante y el tratamiento. Los errores residuales se modelarán utilizando una estructura de error autorregresiva de primer orden dentro de cada período de tratamiento para tener en cuenta la correlación entre las 7 mediciones diarias, con errores estándar robustos para tener en cuenta la no normalidad de las puntuaciones VAS. Aunque es poco probable que las puntuaciones de los síntomas musculares de la EVA tengan una distribución exactamente normal, es probable que el análisis de dichos datos utilizando métodos basados ​​en la normalidad sea un enfoque lo suficientemente sólido.

Todas las pruebas serán de dos caras. P<0,05 se considerará estadísticamente significativo.

Análisis secundarios:

Los resultados secundarios se analizarán de manera similar al resultado primario, omitiendo la estructura de correlación autorregresiva, ya que estos resultados secundarios se miden una vez por período de tratamiento.

Se utilizarán estadísticas descriptivas para resumir la adherencia al tratamiento aleatorizado y su relación con los períodos IMP y placebo.

La adherencia al tratamiento aleatorizado respaldará un análisis de eficacia basado en un enfoque de variables instrumentales. Debido a que estos análisis requieren suposiciones mucho más sólidas que el análisis por intención de tratar anterior, los resultados del análisis de eficacia se presentarán e interpretarán como un análisis secundario.

Los resultados secundarios incluyen una única medida binaria de si el participante informa tener síntomas musculares durante ese período de tratamiento. Esto se combinará con la pregunta de seguimiento relacionada con la atribución, para obtener una única medida binaria de si el participante informa tener síntomas musculares que atribuyen a la medicación del estudio. Estas dos medidas de resultado binarias se evaluarán mediante un modelo mixto logístico con participantes aleatorios y efectos del tratamiento.

Los investigadores relacionarán la decisión de los pacientes con respecto al uso futuro de estatinas, y si el participante encontró útil o no su propio resultado para tomar sus decisiones de tratamiento posteriores, con su efecto individual estimado del IMP.

Análisis de subgrupos:

No hay análisis de subgrupos planificados a priori.