STATIN: Web-pohjainen sivuvaikutusten tutkimus (STATINWISE)

1. JOHDANTO Statiinit vähentävät sydän- ja verisuonitautien (CVD) riskiä, ​​ja niitä suositellaan osaksi sydän- ja verisuonitautien primaarisen ja sekundaarisen ehkäisyn hoitostrategiaa. Vaikka statiinit ovat yleisimmin määrätty hoito Yhdistyneessä kuningaskunnassa, haittavaikutuksista on epävarmuutta.

   Vakavat statiinien haittavaikutukset ovat harvinaisia, mutta tiedotusvälineissä on raportoitu laajasti vähemmän tarkasti määritellyistä statiiniin liittyvistä oireista, erityisesti lihaskivuista ja -heikkoudesta, jotka vaikuttavat merkittävästi statiinien käyttäjiin. Nämä raportit ovat peräisin ei-satunnaistetuista, ei-sokkoutetuista havaintotutkimuksista, mutta niitä ei ole vahvistettu sokkoutetuissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa (RCT). Havainnointitutkimusten suuri rajoitus on sokeuttamisen puute: lääkitystä käyttävät potilaat odottavat kokevansa haittavaikutuksia ja raportoivat siksi korkeasta oireista verrattuna statiinivapaaseen väestöön. Tämä ilmiö, "nocebo"-ilmiö, johtaa harhaan.

   Monet potilaat uskovat, että heidän lihasoireensa liittyvät statiiniin, mikä johtaa hoidon lopettamiseen. Yleislääkärit kohtaavat haastavan päätöksenteon, kun potilailla on statiiniin liittyviä oireita, eikä ole olemassa diagnostista työkalua statiinioireiden arvioimiseksi.

   StatinWISE on N-of-1-tutkimus, joka tarjoaa potilaille yksilöllisiä tutkimustuloksia. Potilaat ovat omassa kontrollissaan, ja siksi optimaalinen hoito voidaan määrittää. StatinWISE käsittelee joitain aikaisempien todisteiden kritiikkiä.

2. KOKEIDEN SUUNNITTELU i) Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu N-1-tutkimus ii) Potilaat, jotka ovat lopettaneet statiinin käytön tai harkitsevat lopettamista lihasoireiden vuoksi iii) Kerran vuorokaudessa suun kautta annettava atorvastatiinia (20 mg) tai lumelääkettä iv) Tutkimushoito on 12 kuukautta v) IMP 2 kuukauden hoitojaksoissa vi) Määritä itse ilmoittamien lihasoireiden esiintyminen vii) Rekrytoidaan 200 potilasta.

   2.1 OSALLISTUJIEN REKRYTOINTI Osallistujat rekrytoidaan suoraan GP Practicesista tai mainostamalla yleisölle.

   Osallistuvat käytännöt rekrytoivat kelvollisia potilaita kahdesta ryhmästä seuraavasti:

   i) Potilaat, jotka harkitsevat statiinihoidon lopettamista lihasoireiden vuoksi:

   Nämä potilaat kutsutaan osallistumaan tutkimukseen, kun he käyvät yleislääkärillä raportoimassa lihasoireista, joiden uskotaan liittyvän statiineihin, ja jos potilas/GP harkitsee statiinien lopettamista lihasoireiden vuoksi. Yleislääkäri tai tutkimushoitaja lähestyy potilasta ja antaa potilastietolomakkeen. Potilaat voivat halutessaan suostua ja suorittaa seulontakäynnin yleislääkärin tai tutkimushoitajan kanssa tämän ajan aikana tai se voidaan sopia muuhun sopivaan aikaan.

   ii) Potilaat, jotka ovat lopettaneet statiinin käytön viimeisten 3 vuoden aikana lihasoireiden vuoksi:

   Tutkimushoitaja tekee haun lääkärin vastaanoton sähköisistä asiakirjoista kahden kuukauden välein vuoden ajan (tai kunnes rekrytointitavoitteet saavutetaan) tunnistaakseen mahdolliset potilaat. Kaikki seulotut potilaat dokumentoidaan seulontalokiin. Yleislääkäri tarkistaa luettelon kliinisen kelpoisuuden varmistamiseksi ennen kuin potilaat kutsutaan osallistumaan. Tutkimusryhmä lähettää yleislääkärin vastaanotolta kirjeen, jossa heidät kutsutaan osallistumaan seulontakäynnille ja johon on liitetty potilastietolomake potilaan harkittavaksi. Tutkimushoitajan yhteystiedot annetaan, jos potilaalla on kysyttävää. Mukaan lähetetään vastauslomake, jonka potilas voi täyttää, jos hän haluaa osallistua seulontakäynnille. Se palautetaan CTU:lle, jonka aikana tutkimuksesta selvitetään ja heillä on mahdollisuus esittää kysymyksiä. . Potilaille lähetetään osallistumiskutsu enintään kolme kertaa.

   iii) Potilaat, jotka ottavat yhteyttä CTU:hun mainonnan perusteella: Potilaille, jotka ottavat yhteyttä CTU:hun vastauksena mainosmateriaaliin, lähetetään kirje, jossa he pyytävät vastauslomakkeessa heidän yleislääkärinsä tietoja. Saatuaan nämä asiakirjat CTU ottaa yhteyttä yleislääkäriin heidän suostumuksellaan. Yleislääkäriä pyydetään vahvistamaan, että potilas on mahdollisesti soveltuva tutkimukseen, ja toimittamaan lyhyet kliiniset tiedot kelpoisuuden arvioimiseksi. Nämä tiedot toimitetaan sitten potilaan rekrytoinnista vastaavalle yleislääkärille.

   2.2 LÄÄKKEIDEN VALMISTAMINEN, SOKOITUS JA KOKEILUALEIDEN TOIMITTAMINEN Atorvastatiinia ostetaan avoimilla markkinoilta. Placeboa valmistetaan erityisesti vastaamaan IMP:tä. Kapselit ja pakkaukset ovat ulkonäöltään identtisiä sekä IMP:ssä että lumelääkkeessä. DBcaps®-kapseleilla on ainutlaatuinen lukitusmekanismi, joka auttaa varmistamaan sokeiden eheyden, että niitä käytetään sekä aktiivisten että lumelääkehoitojen ylikapseloimiseen. Sokkoutusprosessi sisältää aktiivisen tabletin kapseloinnin, alkuperäisen valmistajan etiketin poistamisen kokonaan ja korvaamisen kliinisen tutkimuksen etiketillä, jossa on satunnaistusnumero, jota käytetään pakkauksen tunnisteena. Ulkopakkauksen merkinnät ovat identtiset IMP:n ja lumelääkkeen osalta, ja ne ovat säännösten mukaisia.

   2.3 TIETOJEN KERÄÄMINEN Perustiedot kerätään jokaisella yleislääkärin vastaanotolla ja syötetään suoraan online-tilassa LSHTM CTU:n tarjoamaan tutkimustietokantaan. Seurantatiedot kerätään suoraan jokaiselta potilaalta kunkin kahden kuukauden jakson lopussa.

   Potilaat valitsevat itselleen sopivimman tiedonkeruutavan:

   i) Räätälöity mobiilisovellus, joka vaatii potilaiden käyttämään omaa älypuhelintaan ii) Online-tietokanta tietokoneella, puhelimella tai tabletilla iii) Paperilomakkeet, jotka he saavat postitse samaan aikaan koehoidon kanssa ja jotka he voivat täyttää iv) Yhteydenotot puhelimitse. Tutkimushenkilöstö soittaa potilaalle jokaisena tiedonkeruupäivänä ja täyttää kyselyn potilaan vastausten perusteella.

   Osana tätä tutkimustietokantaa kerätään vain tiedot, jotka on esitetty lähtötilanteessa, seurannassa, tutkimuksen päättyessä ja haittatapahtumissa.

   KOKEILUTIEDOT PÄÄTTYVÄT Potilaat saavat henkilökohtaiset tulokset 14. kuun alussa, ja heillä on puhelin- tai kasvokkain tapaamiset keskustellakseen näistä tuloksista. Tutkimushenkilöstö ottaa yhteyttä potilaaseen kuukauden 15 kohdalla dokumentoidakseen päätöksensä statiinien käytöstä ja siitä, auttoivatko tulokset tämän päätöksen tekemiseen. Tämä on kokeilun viimeinen tiedonkeruupiste.

3. TULOKSET TOIMENPITEET

   Ensisijainen tulos:

   Itseilmoitetut "lihasoireet", jotka määritellään kaiken voimakkuuksiksi kipuksi, heikkoudeksi, arkuuteen, jäykkyyteen tai kouristukseen kehossa.

   Ensisijainen tulos arvioidaan VAS-pisteiden keskimääräisen eron perusteella (vaihteluväli 0–100) statiini- ja lumelääkehoitojaksojen välillä, arvioituna lineaarisella sekamallilla.

   Toissijaiset tulokset:

   • Osallistujien uskomus lihasoireidensa syistä, lihasoireiden paikasta, lihasoireiden vaikutuksesta osallistujaan ja tietoa muista oireista.
   • Lääkityksen noudattaminen
   • Osallistujan päätös statiinihoidosta kokeen jälkeen
   • Oliko heidän omasta koetuloksestaan ​​hyötyä.
4. ANALYYSI

Yksittäiset N-1-kokeet:

Näiden tarkoituksena on tiedottaa yksittäisille potilaille IMP:n vaikutuksesta heidän lihasoireisiinsa. Yksittäisen tason tulosten analysointia ja esittämistä kehitetään yhteistyössä Potilaiden ja julkisten osallistumisryhmien (PPI) kanssa, ja se sisältää joukon graafisia yhteenvetoja ja tilastollisia analyyseja yksilöllisten tulosten informatiivisimman esityksen tunnistamiseksi.

N-of-1 -kokeiden yhdistetty analyysi

Ensisijainen analyysi:

Kokeiluhoidon populaatiotason arvioimiseksi VAS-lihasoireiden pisteytyksen perusteella kunkin N-of-1-tutkimuksen tiedot kootaan yhteen tehokkaaksi tietojoukoksi käyttäen aikomus-hoito-lähestymistapaa.

Potilaat, jotka syöttävät tiedot lihasoireista vähintään kerran IMP-hoitojakson aikana ja vähintään kerran lumelääkehoitojakson aikana, sisällytetään ensisijaiseen analyysiin.

Ensisijainen analyysi on lineaarinen sekamalli VAS-lihasoireiden pistemäärälle, jossa on satunnaisia ​​vaikutuksia osallistujaan ja hoitoon. Jäännösvirheet mallinnetaan käyttämällä ensimmäisen asteen autoregressiivistä virherakennetta kunkin hoitojakson aikana, jotta voidaan ottaa huomioon 7 päivittäisen mittauksen välinen korrelaatio, ja vankat standardivirheet otetaan huomioon VAS-pisteiden epänormaalisuudesta. Vaikka VAS-lihasoireiden pisteet eivät todennäköisesti jakaannu tarkalleen normaalisti, tällaisten tietojen analysointi normaalipohjaisilla menetelmillä on todennäköisesti riittävän vankka lähestymistapa.

Kaikki testit ovat kaksipuolisia. P<0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.

Toissijaiset analyysit:

Toissijaiset tulokset analysoidaan samalla tavalla kuin ensisijainen tulos, jättäen pois autoregressiivisen korrelaatiorakenteen, koska nämä toissijaiset tulokset mitataan kerran hoitojaksoa kohti.

Kuvaavia tilastoja käytetään tekemään yhteenveto satunnaistetun hoidon noudattamisesta ja niiden suhteesta IMP- ja lumelääkejaksoihin.

Satunnaistetun hoidon noudattaminen tukee instrumentaalisiin muuttujiin perustuvaa tehokkuusanalyysiä. Koska nämä analyysit vaativat paljon vahvempia oletuksia kuin yllä oleva hoitoaikeusanalyysi, tehokkuusanalyysin tulokset esitetään ja tulkitaan toissijaisena analyysinä.

Toissijaisiin tuloksiin kuuluu yksittäinen binäärimitta siitä, ilmoittaako osallistujalla olevan lihasoireita kyseisen hoitojakson aikana. Tämä yhdistetään attribuutiota koskevaan seurantakysymykseen, jotta saadaan yksittäinen binäärimitta siitä, ilmoittaako osallistujalla olevan lihasoireita, jotka hän johtui tutkimuslääkkeestä. Näitä kahta binaarista tulosmittausta arvioidaan käyttämällä logistista sekamallia, jossa on satunnaisia ​​osallistujia ja hoitovaikutuksia.

Tutkijat yhdistävät potilaiden päätöksen tulevasta statiinien käytöstä ja siitä, pitikö osallistuja omasta tuloksestaan ​​hyödyllistä myöhempien hoitopäätösten tekemisessä, heidän yksilölliseen arvioituun IMP-vaikutukseensa.

Alaryhmäanalyysit:

Mitään priori-alaryhmäanalyysejä ei ole suunniteltu.