進行性または再発性子宮内膜がん患者を対象としたエベロリムスおよびレトロゾール、+/- リボシクリブ (Lee011) の第 II 相 2 群試験

包含基準:

• -患者は、スクリーニング手順が実行される前にインフォームドコンセント（ICF）に署名しており、プロトコルの要件を順守することができます。
• -患者は、組織学的に確認された子宮内膜がん（類内膜および混合類内膜腫瘍、あらゆるグレード）を持っている必要があります。
• -患者は、画像検査または臨床検査に基づく根治的治療に難治性の進行性または再発性疾患を持っている必要があります。
• -患者は、ベースラインの腫瘍生検を許可することに同意する必要があります。 スクリーニング期間前に行われた生検からの腫瘍材料は、生検が計画された治療開始前の3か月以内に行われ、その間に他の全身がん治療が行われなかった場合に許容されます。 生検が実施され、検体が診断に結びつかない、十分な組織がない、または生検の実施が不可能であると見なされた場合、これは患者が治療を進めることを妨げるものではありません
• 患者は、再発性子宮内膜癌に対する以前の化学療法レジメンが2つ以下である必要があります。 放射線増感剤として一次放射線と併用して投与される化学療法は、再発または進行した疾患の前治療としてカウントされません。
• あらゆる種類の事前の放射線療法が許可されています。
• 患者が10日間のウォッシュアウト期間を満たす場合、レトロゾールによる前治療が許可されます。
• -すべての患者は、固形腫瘍の応答評価基準（RECIST）バージョン1.1ごとに測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも1つの次元で正確に測定できる少なくとも1つの「標的病変」として定義されています（記録される最長寸法> = 10 mm;リンパ節短軸あたり >= 15 mm である必要があります)。 各病変は、触診または従来の画像技術（主治医の好みに基づくコンピュータ断層撮影 [CT] または磁気共鳴画像 [MRI]）で測定した場合は 20 mm を超える必要があり、スパイラル CT スキャンでは 10 mm を超えている必要があります。 測定可能な病変は、ミリメートル単位でスライス厚の少なくとも 2 倍でなければなりません。 以前に照射されたフィールド内の腫瘍は、進行が記録されていない限り、「非標的」病変として指定されます。 腹水および胸水は、測定可能な疾患とはみなされません。 測定可能な疾患が孤立性病変に限定されている場合、その腫瘍性は細胞診/組織学によって確認する必要があります。
• 患者は、妊娠中、授乳中、または出産の可能性がある人であってはなりません。 患者は、外科的に無菌である場合 (子宮全摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術を受けている場合)、または閉経後 12 か月を超えている場合 (患者が 12 か月間無月経の疑いがある場合、妊娠状況を確認するために妊娠検査が行われます）。 卵巣が存在し、子宮摘出時に閉経していなかった患者は、卵巣の老化を確認するために、血清エストラジオールが10pm/mL未満でなければなりません。
• -患者は、研究登録の少なくとも4週間前に、他のすべての抗腫瘍療法（免疫剤を含む）を中止する必要があります。 ホルモン剤を服用している患者は、10日間のウォッシュアウトが必要です。
• -0から1の婦人科腫瘍学グループ（GOG）のパフォーマンスステータス。
• -絶対好中球数> = 1.5 x 10 ^ 9 / L（スクリーニング時）。
• 血小板 >= 100 x 10^9/L (スクリーニング時)。
• ヘモグロビン >= 9.0 g/dL (スクリーニング時)。
• -国際正規化比（INR）= <1.5（スクリーニング時）。
• -血清クレアチニン=<1.5mg/dLまたはクレアチニンクリアランス>=50mL/分(スクリーニング時)。
• 推定糸球体濾過率 (eGFR) >= 30mL/分/1.73m^2 （スクリーニング時）腎疾患における食事の修正（MDRD）式による。
• 肝転移がない場合、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) < 2.5 x 正常上限 (ULN)。 -患者に肝転移がある場合、ALTおよびAST <5 x ULN（スクリーニング時）。
• 総ビリルビン < ULN;または総ビリルビン =< 3.0 x ULN または直接ビリルビン =< 1.5 x ULN 十分に文書化されたギルバート症候群の患者 (スクリーニング時)。

• -空腹時血清コレステロール= <240 mg / dLまたは= <7.75 mmol / Lおよび空腹時トリグリセリド= <2.5 x ULN（スクリーニング時）。

  • 注: これらのしきい値のいずれかまたは両方を超えた場合、患者は適切な脂質低下薬の開始後にのみ含めることができます。
• -スクリーニング時に以下のパラメータを備えた標準的な12誘導心電図検査（ECG）が利用可能な患者：スクリーニング時のフリデリシア式 (QTcF) 間隔による QT 間隔の補正 < 450 ミリ秒 (フリデリシア補正を使用)。 b. 安静時の心拍数は毎分 50 ～ 100 回 (bpm)。

除外基準:

• 子宮肉腫、癌肉腫、漿液性腫瘍（任意の成分）または純粋な明細胞癌を有する患者。
• -現在抗がん治療を受けている患者、または治験薬の開始から4週間以内に抗がん治療を受けた患者（化学療法、放射線療法、抗体ベースの治療などを含む）
• -患者は、以前の抗がん療法に関連するすべての毒性から回復していません。国立がん研究所（NCI）-有害事象の共通用語基準（CTCAE）バージョン4.03グレード= <1（この基準の例外：グレード1のタキサン誘発性神経障害の患者、 -研究者の裁量により、患者の安全上のリスクと見なされない脱毛症、無月経、またはその他の毒性の程度は研究に参加することが許可されています）。
• -患者は治験薬を開始する前の14日以内に大手術を受けたか、または主要な副作用から回復していません（腫瘍生検は主要な手術とは見なされません）。
• -無作為化前の30日以内または治験薬の5半減期以内（いずれか長い方）に治験薬を含む他の研究に参加する、または科学的または医学的にこれと互換性がないと判断された他の種類の医学研究に参加する勉強。
• -コルチコステロイドまたは別の免疫抑制剤による慢性的な全身治療を受けている患者。 -全身性コルチコステロイド、点眼薬、局所注射、または吸入コルチコステロイドの局所的、短期間（<5日）が許可されています。
• 患者は、試験開始から 1 週間以内または試験期間中は、弱毒生ワクチンによる予防接種を受けるべきではありません。 エベロリムスによる治療中は、弱毒生ワクチンを接種した人との密接な接触を避ける必要があります。 生ワクチンの例には、鼻腔内インフルエンザ、麻疹、おたふくかぜ、風疹、経口ポリオ、カルメットゲラン菌 (BCG)、黄熱病、水痘、および TY21a チフスワクチンが含まれます。

• -中枢神経系（CNS）に関与している患者は、次の基準をすべて満たしていない場合：

  • -以前の治療完了（放射線および/または手術を含む）から少なくとも4週間 研究治療の開始まで。
  • -スクリーニング時に臨床的に安定したCNS腫瘍であり、脳転移に対するステロイドおよび/または酵素誘導抗てんかん薬を受けていない。
• -患者は、治験薬を開始する前の3年以内に悪性腫瘍または悪性腫瘍を併発しています。
• -患者は、治験責任医師の判断で、容認できない安全上のリスクを引き起こす可能性がある、臨床研究への患者の参加を禁忌とする、またはプロトコルの遵守を危うくする可能性のある、重度および/または制御されていない病状を併発している（例： 慢性膵炎、慢性活動性肝炎、未治療または制御されていない活動性の真菌、細菌またはウイルス感染など）。
• -患者は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴を持っています（検査は必須ではありません）。

• -臨床的に重要な、制御されていない心臓病および/または心臓の再分極異常、次のいずれかを含む：

  • -スクリーニング前の6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）または症候性心膜炎の病歴。
  • 文書化されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会機能分類III-IV）。
  • 文書化された心筋症。
  • -スクリーニング時のマルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）によって決定される左室駆出率（LVEF）<50％。
  • 臨床的に重大な心不整脈 (例: 心室頻拍)、完全な左脚ブロック、高度房室ブロック (例: 二束性ブロック、モビッツ II 型および第 3 度房室ブロック）。

  • QT延長症候群または特発性突然死または先天性QT延長症候群の家族歴、または以下のいずれか：

    • Torsades de Pointe (TdP) の危険因子には、未修正の低カルシウム血症、低カリウム血症または低マグネシウム血症、心不全の病歴、または臨床的に重要な/症候性徐脈の病歴が含まれます。
    • -QT間隔を延長する既知のリスクのある薬物の併用、および/またはトルサードドポワントを引き起こすことが知られている、中止できない（5半減期または治験薬の開始前7日以内）または安全な代替薬に置き換えられない.
    • スクリーニングでQT間隔を決定できない（QTcF、フリデリシア補正を使用）。
    • -スクリーニング時の収縮期血圧（SBP）> 160 mmHgまたは< 90 mmHg。
• -研究薬物の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸機能または胃腸疾患の障害（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群または吸収不良に関連する小腸切除）。

• -患者は現在、次のいずれかの薬を服用しており、治験薬を開始する7日前に中止することはできません:

  • CYP3A4/5 の既知の強力なインデューサーまたはインヒビターには、グレープフルーツ、グレープフルーツ ハイブリッド、プメロス、スター フルーツ、およびセビリア オレンジが含まれます。
  • 治療域が狭く、主に CYP3A4/5 を介して代謝されます。
  • ハーブ製剤/医薬品、栄養補助食品。
  • ホルモン補充療法、局所エストロゲン（膣内製剤を含む）、酢酸メゲストロール、および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例： ラロキシフェン)。
• -患者は現在、ワルファリンまたは他のクマリン由来の抗凝固剤を治療、予防またはその他の目的で投与されています。 ヘパリン、低分子量ヘパリン（LMWH）またはフォンダパリヌクスによる治療は許可されています。

• -肝硬変または重度の肝障害などの肝疾患（Child-PughスコアBまたはCの患者）。

  • 注: B/C 型肝炎の病歴と危険因子の詳細な評価は、すべての患者のスクリーニング時に行う必要があります。 B 型肝炎ウイルス (HBV) デオキシリボ核酸 (DNA) および C 型肝炎ウイルス (HCV) リボ核酸 (RNA) ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 検査は、危険因子および/または確認に基づく陽性の病歴を持つすべての患者のスクリーニングで必要です。以前のHBV / HCV感染の。
• -mTOR阻害剤（シロリムス、テムシロリムス、エベロリムスなど）による以前の治療を受けた患者。
• -リボシクリブまたはエベロリムスまたはその賦形剤に対する既知の過敏症のある患者。
• -医療レジメンへの不遵守の歴史。
• -プロトコルを遵守したくない、または遵守できない患者。