Fáze II, dvouramenná studie everolimu a letrozolu, +/- ribociclib (Lee011) u pacientek s pokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria

Kritéria pro zařazení:

• Pacient podepsal informovaný souhlas (ICF) před provedením jakýchkoliv screeningových postupů a je schopen splnit požadavky protokolu.
• Pacientky musí mít histologicky potvrzený karcinom endometria (endometrioidní a smíšené endometrioidní tumory jakéhokoli stupně).
• Pacienti musí mít pokročilé nebo recidivující onemocnění, které je refrakterní na kurativní léčbu založenou na zobrazování nebo klinickém vyšetření.
• Pacient musí souhlasit s provedením základní biopsie nádoru. Nádorový materiál z biopsií provedených před obdobím screeningu je přijatelný, pokud byla biopsie provedena do 3 měsíců před plánovaným zahájením léčby a mezitím nebyla podána žádná jiná systémová léčba rakoviny. Pokud je provedena biopsie a vzorek je považován za nediagnostický, nemá dostatek tkáně nebo je biopsie považována za neproveditelnou, nebrání to pacientovi pokračovat v léčbě
• Pacientky nesměly mít více než dva předchozí chemoterapeutické režimy pro recidivující karcinom endometria. Chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátor se nepočítá jako předchozí léčba recidivujícího nebo pokročilého onemocnění.
• Předchozí radiační terapie jakéhokoli druhu je povolena.
• Předchozí léčba letrozolem je povolena, pokud pacientka dodrží vymývací období 10 dnů.
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 definované jako alespoň jedna „cílová léze“, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (>= 10 mm nejdelší rozměr, který má být zaznamenán; lymfatické uzliny musí být >= 15 mm na krátkou osu). Každá léze musí být > 20 mm při měření palpací nebo konvenčními zobrazovacími technikami (počítačová tomografie [CT] nebo magnetická rezonance [MRI] – podle preferencí primárního lékaře) nebo > 10 mm při spirálním CT skenu. Měřitelné léze musí být alespoň dvojnásobkem tloušťky řezu v milimetrech. Nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako "necílové" léze, pokud nebude dokumentována progrese. Ascites a pleurální výpotky nejsou považovány za měřitelné onemocnění. Pokud je měřitelné onemocnění omezeno na solitární lézi, měla by být jeho neoplastická povaha potvrzena cytologií/histologií.
• Pacientky nesmějí být těhotné, kojící nebo ve fertilním věku. Pacientky jsou považovány za pacientky, které nemohou otěhotnět, pokud jsou chirurgicky sterilní (prodělaly totální hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo jsou postmenopauzální déle než 12 měsíců (pokud si pacientka není jistá amenoreou po dobu 12 měsíců, a bude proveden těhotenský test pro potvrzení stavu těhotenství). Pacientky, u kterých jsou přítomny vaječníky a nebyly předtím v menopauze v době hysterektomie, by měly mít sérový estradiol < 10 pm/ml, aby se potvrdilo stárnutí vaječníků.
• Pacienti musí být mimo všechny ostatní protinádorové terapie (včetně imunologických látek) alespoň čtyři týdny před registrací do studie. Pacienti užívající hormonální přípravky vyžadují 10denní výplach.
• Stav výkonnosti gynekologické onkologické skupiny (GOG) 0 až 1.
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l (při screeningu).
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/l (při screeningu).
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (při screeningu).
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5 (při screeningu).
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu >=50 ml/min (při screeningu).
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (při screeningu) podle vzorce Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
• Při absenci jaterních metastáz je alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 x horní hranice normy (ULN). Pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST < 5 x ULN (při screeningu).
• Celkový bilirubin < ULN; nebo celkový bilirubin = < 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin = < 1,5 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem (při screeningu).

• Sérový cholesterol nalačno =< 240 mg/dl nebo =< 7,75 mmol/l a triglyceridy nalačno =< 2,5 x ULN (při screeningu).

  • POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné medikace snižující hladinu lipidů.
• Pacient s dostupnou standardní 12svodovou elektrokardiografií (EKG) s následujícími parametry při screeningu: a. Korigovaný interval QT podle Fridericiina vzorce (QTcF) interval při screeningu < 450 ms (s použitím Fridericiovy korekce). b. Klidová tepová frekvence 50-100 tepů za minutu (bpm).

Kritéria vyloučení:

• Pacientky, které mají sarkomy dělohy, karcinosarkomy, serózní nádory (jakékoli složky) nebo čisté karcinomy z jasných buněk.
• Pacienti, kteří v současné době dostávají protinádorovou léčbu nebo kteří podstoupili protinádorovou léčbu do 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem (včetně chemoterapie, radiační terapie, terapie založené na protilátkách atd.)
• Pacient se nezotavil ze všech toxicit souvisejících s předchozími protinádorovými terapiemi podle National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.03 stupeň =< 1 (výjimka z tohoto kritéria: pacienti s neuropatií vyvolanou taxanem 1. stupně, do studie může vstoupit jakýkoli stupeň alopecie, amenorey nebo jiné toxicity, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacientku podle uvážení zkoušejícího).
• Pacient prodělal velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok).
• Účast na jiných studiích zahrnujících hodnocený lék (léky) během 30 dnů před randomizací nebo během 5 poločasů zkoušeného přípravku (podle toho, co je delší) nebo účast na jakémkoli jiném typu lékařského výzkumu, u něhož se předpokládá, že není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s tímto studie.
• Pacienti, kteří dostávají chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem. Jsou povoleny lokální, krátkodobé (< 5 dnů) systémové kortikosteroidy, oční kapky, lokální injekce nebo inhalační kortikosteroidy.
• Pacienti by neměli dostávat imunizaci oslabenými živými vakcínami během jednoho týdne od vstupu do studie nebo během období studie. Během léčby everolimem je třeba se vyhnout úzkému kontaktu s těmi, kteří dostali oslabené živé vakcíny. Příklady živých vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, bacilu Calmette-guerin (BCG), žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a.

• Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS), pokud nesplňují všechna následující kritéria:

  • Alespoň 4 týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby.
  • Klinicky stabilní tumor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy pro mozkové metastázy.
• Pacient má souběžnou malignitu nebo malignitu během 3 let před zahájením studie s lékem, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kurativním odstraněním karcinomu děložního hrdla in situ.
• Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího mohl způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikovat účast pacienta v klinické studii nebo ohrozit dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.).
• Pacient má v anamnéze infekci virem lidské imunodeficience (HIV) (testování není povinné).

• Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo abnormality srdeční repolarizace, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 6 měsíců před screeningem.
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association).
  • Dokumentovaná kardiomyopatie.
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) při screeningu.
  • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blok levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blok 3. stupně).

  • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:

    • Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalcemie, hypokalemie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze.
    • Současné užívání léků se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo které způsobují Torsades de Pointe, které nelze přerušit (během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie) nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací .
    • Neschopnost určit QT interval při screeningu (QTcF, pomocí Fridericiovy korekce).
    • Systolický krevní tlak (SBP) > 160 mmHg nebo < 90 mmHg při screeningu.
• Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva spojená s malabsorpcí).

• Pacient v současné době užívá některý z následujících léků a nelze jej přerušit 7 dní před zahájením studie:

  • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummelos, hvězdicového ovoce a sevillských pomerančů.
  • Ty mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5.
  • Bylinné přípravky/léky, doplňky stravy.
  • Hormonální substituční terapie, topické estrogeny (včetně jakýchkoliv intravaginálních přípravků), megestrolacetát a selektivní modulátory estrogenových receptorů (např. raloxifen).
• Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem.

• Onemocnění jater, jako je cirhóza nebo těžké poškození jater (pacient s Child-Pugh skóre B nebo C).

  • Poznámka: Při screeningu u všech pacientů musí být provedeno podrobné posouzení anamnézy hepatitidy B/C a rizikových faktorů. Testování deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B (HBV) a viru hepatitidy C (HCV) ribonukleové kyseliny (RNA) polymerázové řetězové reakce (PCR) je vyžadováno při screeningu u všech pacientů s pozitivní anamnézou na základě rizikových faktorů a/nebo potvrzení předchozí infekce HBV/HCV.
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem mTOR (např. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Pacienti se známou přecitlivělostí na ribociclib nebo everolimus nebo na jejich pomocné látky.
• Historie nedodržování lékařských režimů.
• Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou dodržovat protokol.