依维莫司和来曲唑 +/- Ribociclib (Lee011) 在晚期或复发性子宫内膜癌患者中的 II 期双臂研究

纳入标准：

• 患者在执行任何筛选程序之前已签署知情同意书 (ICF)，并且能够遵守协议要求。
• 患者必须患有经组织学证实的子宫内膜癌（子宫内膜样和混合性子宫内膜样肿瘤，任何级​​别）。
• 患者必须患有根据影像学或临床检查难以治愈的晚期或复发性疾病。
• 患者必须同意允许进行基线肿瘤活检。 如果活检是在计划治疗开始前 3 个月内进行的，并且在此期间没有进行其他全身性癌症治疗，则在筛选期之前进行的活检肿瘤材料是可接受的。 如果进行了活检，但标本被认为无法诊断、没有足够的组织或活检被认为不可行，这不会阻止患者继续进行治疗
• 患者必须接受过不超过两次的复发性子宫内膜癌化疗方案。 与作为放射增敏剂的初级放射联合使用的化疗不算作复发或晚期疾病的先前治疗。
• 任何类型的事先放射治疗都是允许的。
• 如果患者达到 10 天的清除期，则允许事先使用来曲唑进行治疗。
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版，所有患者都必须患有可测量的疾病，定义为至少一个“目标病变”可以在至少一个维度上进行准确测量（>= 10 毫米的最长维度被记录；淋巴结每个短轴必须 >= 15 mm）。 通过触诊或常规成像技术（计算机断层扫描 [CT] 或磁共振成像 [MRI] - 根据主治医师的偏好）测量时，每个病灶必须 > 20 毫米，或者使用螺旋 CT 扫描 > 10 毫米。 可测量的损伤必须至少是切片厚度的 2 倍（以毫米为单位）。 除非记录了进展，否则先前照射范围内的肿瘤将被指定为“非目标”病变。 腹水和胸腔积液不被认为是可测量的疾病。 如果可测量的疾病仅限于孤立性病变，则应通过细胞学/组织学确认其肿瘤性质。
• 患者不得怀孕、哺乳或有生育能力。 如果患者手术不育（他们已接受全子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或绝经超过 12 个月（如果患者不确定闭经 12 个月，则认为患者没有生育能力）将进行妊娠试验以确认妊娠状态）。 存在卵巢且在子宫切除术时之前未绝经的患者，血清雌二醇应 < 10 pm / mL 以确认卵巢衰老。
• 在研究注册之前，患者必须停止所有其他抗肿瘤治疗（包括免疫药物）至少 4 周。 使用激素药物的患者需要冲洗 10 天。
• 妇科肿瘤组 (GOG) 表现状态为 0 至 1。
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1.5 x 10^9/L（筛选时）。
• 血小板 >= 100 x 10^9/L（筛选时）。
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（筛选时）。
• 国际标准化比值 (INR) =< 1.5（筛选时）。
• 血清肌酐 =< 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 > = 50 mL/min（筛选时）。
• 估计肾小球滤过率 (eGFR) >= 30mL/min/1.73m^2 （筛选时）根据肾脏疾病饮食调整 (MDRD) 公式。
• 在没有肝转移的情况下，丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) < 2.5 x 正常值上限 (ULN)。 如果患者有肝转移，ALT 和 AST < 5 x ULN（筛选时）。
• 总胆红素 < ULN；或总胆红素 =< 3.0 x ULN 或直接胆红素 =< 1.5 x ULN 在有充分记录的吉尔伯特综合征患者中（筛选时）。

• 空腹血清胆固醇 =< 240 mg/dL 或 =< 7.75 mmol/L 且空腹甘油三酯 =< 2.5 x ULN（筛选时）。

  • 注：如果超过其中一个或两个阈值，则只能在开始使用适当的降脂药物后才能包括患者。
• 具有可用标准 12 导联心电图 (ECG) 且筛选时具有以下参数的患者：通过 Fridericia 公式 (QTcF) 筛选时的校正 QT 间期 < 450 毫秒（使用 Fridericia 校正）。 b. 静息心率每分钟 50-100 次 (bpm)。

排除标准：

• 患有子宫肉瘤、癌肉瘤、浆液性肿瘤（任何成分）或纯透明细胞癌的患者。
• 目前正在接受抗癌治疗或在研究药物开始后 4 周内接受过抗癌治疗（包括化疗、放疗、基于抗体的治疗等）的患者
• 根据美国国家癌症研究所 (NCI) - 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 4.03 等级 =< 1（此标准除外：患有 1 级紫杉烷诱发的神经病变的患者，患者尚未从与先前抗癌治疗相关的所有毒性中恢复，根据研究者的判断，任何级别的脱发、闭经或其他不被视为患者安全风险的毒性都允许进入研究）。
• 患者在开始研究药物前 14 天内进行过大手术或尚未从主要副作用中恢复（肿瘤活检不被视为大手术）。
• 在随机分组前 30 天内或研究产品的 5 个半衰期（以较长者为准）内参与涉及研究药物的其他研究，或参与被认为在科学或医学上与此不相容的任何其他类型的医学研究学习。
• 接受皮质类固醇或其他免疫抑制剂长期全身治疗的患者。 允许局部、短时间（< 5 天）全身皮质类固醇、滴眼液、局部注射或吸入皮质类固醇。
• 患者不应在进入研究后一周内或研究期间接受减毒活疫苗的免疫接种。 在依维莫司治疗期间，应避免与已接种减毒活疫苗的人密切接触。 活疫苗的例子包括鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗 (BCG)、黄热病、水痘和 TY21a 伤寒疫苗。

• 中枢神经系统 (CNS) 受累的患者，除非他们满足以下所有标准：

  • 从之前的治疗完成（包括放射和/或手术）到开始研究治疗至少 4 周。
  • 筛选时临床稳定的 CNS 肿瘤，并且未接受类固醇和/或酶诱导抗癫痫药物治疗脑转移。
• 患者在开始研究药物之前 3 年内患有并发恶性肿瘤或恶性肿瘤，但经过充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌原位治愈性切除宫颈癌除外。
• 患者有任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，这些状况可能会导致不可接受的安全风险，禁止患者参与临床研究或损害对方案的依从性（例如 慢性胰腺炎、慢性活动性肝炎、未经治疗或不受控制的活动性真菌、细菌或病毒感染等）。
• 患者有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（检测不是强制性的）。

• 具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或心脏复极化异常，包括以下任何一项：

  • 筛选前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）或症状性心包炎病史。
  • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）。
  • 记录在案的心肌病。
  • 筛选时通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%。
  • 有临床意义的心律失常（例如 室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高级房室传导阻滞（例如 双束阻滞、Mobitz II 型和三度 AV 阻滞）。

  • 长 QT 综合征或特发性猝死或先天性长 QT 综合征的家族史，或以下任何一项：

    • 尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的危险因素包括未纠正的低钙血症、低钾血症或低镁血症、心力衰竭病史或有临床意义/症状性心动过缓病史。
    • 伴随使用已知有延长 QT 间期风险和/或已知会引起尖端扭转型室性心动过速的药物（在 5 个半衰期内或开始研究药物前 7 天内）或用安全的替代药物替代.
    • 无法确定筛选时的 QT 间期（QTcF，使用 Fridericia 校正）。
    • 筛选时收缩压 (SBP) > 160 mmHg 或 < 90 mmHg。
• 可能显着改变研究药物吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或与吸收不良相关的小肠切除术）。

• 患者目前正在接受以下任何药物治疗，并且不能在开始研究药物前 7 天停药：

  • 已知的 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂，包括葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子、杨桃和塞维利亚橙子。
  • 具有狭窄的治疗窗并且主要通过 CYP3A4/5 代谢。
  • 草药制剂/药物，膳食补充剂。
  • 激素替代疗法、局部雌激素（包括任何阴道内制剂）、醋酸甲地孕酮和选择性雌激素受体调节剂（例如 雷洛昔芬）。
• 患者目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂治疗、预防或其他治疗。 允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH) 或磺达肝素进行治疗。

• 肝病，如肝硬化或严重肝功能损害（Child-Pugh 评分为 B 或 C 的患者）。

  • 注意：在筛选所有患者时，必须对乙型/丙型肝炎病史和危险因素进行详细评估。 乙型肝炎病毒 (HBV) 脱氧核糖核酸 (DNA) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 聚合酶链反应 (PCR) 检测需要根据风险因素和/或确认对所有具有阳性病史的患者进行筛查以前的 HBV/HCV 感染。
• 先前接受过 mTOR 抑制剂（例如西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司）治疗的患者。
• 已知对瑞博西尼或依维莫司或其赋形剂过敏的患者。
• 不遵守医疗方案的历史。
• 不愿意或不能遵守方案的患者。