Un estudio de fase II de dos brazos de everolimus y letrozol, +/- ribociclib (Lee011) en pacientes con carcinoma endometrial avanzado o recurrente

Criterios de inclusión:

• El paciente ha firmado el consentimiento informado (ICF) antes de que se realice cualquier procedimiento de detección y puede cumplir con los requisitos del protocolo.
• Las pacientes deben tener carcinoma endometrial confirmado histológicamente (tumores endometrioides y endometrioides mixtos, de cualquier grado).
• Los pacientes deben tener una enfermedad avanzada o recurrente que sea refractaria al tratamiento curativo según las imágenes o el examen clínico.
• El paciente debe dar su consentimiento para permitir una biopsia tumoral de referencia. El material tumoral de las biopsias realizadas antes del período de selección es aceptable si la biopsia se realizó dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento planificado y no se administró ninguna otra terapia sistémica contra el cáncer en el ínterin. Si se realiza una biopsia y se considera que la muestra no es diagnóstica, no tiene suficiente tejido o se considera que la biopsia no es factible, esto no impide que el paciente continúe con el tratamiento.
• Las pacientes no deben haber recibido más de dos regímenes quimioterapéuticos previos para el carcinoma endometrial recurrente. La quimioterapia administrada junto con la radiación primaria como radiosensibilizador no se cuenta como un tratamiento previo para la enfermedad avanzada o recurrente.
• Se permite la radioterapia previa de cualquier tipo.
• Se permite el tratamiento previo con letrozol si el paciente cumple con el período de lavado de 10 días.
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 definida como al menos una "lesión diana" que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (>= 10 mm de la dimensión más larga que se registrará; ganglios linfáticos debe ser >= 15 mm por eje corto). Cada lesión debe ser > 20 mm cuando se mide por palpación o técnicas de imagen convencionales (tomografía computarizada [TC] o imagen por resonancia magnética [IRM], según la preferencia del médico de atención primaria) o > 10 mm con tomografía computarizada en espiral. Las lesiones medibles deben ser al menos 2 veces el grosor del corte en milímetros. Los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como lesiones "no objetivo" a menos que se documente la progresión. La ascitis y los derrames pleurales no se consideran enfermedades medibles. Si la enfermedad medible se limita a una lesión solitaria, su naturaleza neoplásica debe confirmarse mediante citología/histología.
• Los pacientes no deben estar embarazadas, amamantando o en edad fértil. Se considera que las pacientes no están en edad fértil si son quirúrgicamente estériles (se han sometido a una histerectomía total, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o son posmenopáusicas durante más de 12 meses (si la paciente no está segura de tener amenorrea durante 12 meses, se se realizará una prueba de embarazo para confirmar el estado de embarazo). Las pacientes con ovarios presentes y que no eran menopáusicas en el momento de la histerectomía deben tener un estradiol sérico < 10 pm/mL para confirmar la senescencia ovárica.
• Los pacientes deben estar fuera de todas las demás terapias antitumorales (incluidos los agentes inmunológicos) durante al menos cuatro semanas antes del registro en el estudio. Los pacientes con agentes hormonales requieren un lavado durante 10 días.
• Estado funcional del Gynecologic Oncology Group (GOG) de 0 a 1.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L (en la selección).
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L (en la selección).
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (en la selección).
• Razón internacional normalizada (INR) = < 1,5 (en la selección).
• Creatinina sérica = < 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min (en la selección).
• Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) >= 30mL/min/1.73m^2 (en la selección) según la fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
• En ausencia de metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 veces el límite superior normal (ULN). Si el paciente tiene metástasis hepáticas, ALT y AST < 5 x ULN (en la selección).
• Bilirrubina total <LSN; o bilirrubina total =< 3,0 x ULN o bilirrubina directa =< 1,5 x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado (en la selección).

• Colesterol sérico en ayunas =< 240 mg/dL o =< 7,75 mmol/L y triglicéridos en ayunas =< 2,5 x ULN (en la selección).

  • NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada.
• Paciente con electrocardiografía (ECG) estándar de 12 derivaciones disponible con los siguientes parámetros en la selección: a. Intervalo QT corregido por el intervalo de la fórmula de Fridericia (QTcF) en la selección < 450 mseg (usando la corrección de Fridericia). b. Frecuencia cardíaca en reposo 50-100 latidos por minuto (lpm).

Criterio de exclusión:

• Pacientes que tengan sarcomas uterinos, carcinosarcomas, tumores serosos (cualquier componente) o carcinomas puros de células claras.
• Los pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio (incluida la quimioterapia, la radioterapia, la terapia basada en anticuerpos, etc.)
• El paciente no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 4.03 grado =< 1 (excepción a este criterio: pacientes con neuropatía inducida por taxanos de grado 1, cualquier grado de alopecia, amenorrea u otras toxicidades que no se consideren un riesgo de seguridad para el paciente según el criterio del investigador pueden participar en el estudio).
• El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes (la biopsia del tumor no se considera una cirugía mayor).
• Participación en otros estudios que involucren fármacos en investigación dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización o dentro de las 5 semividas del producto en investigación (lo que sea más largo) o participación en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere no científica o médicamente compatible con este estudiar.
• Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor. Se permiten corticosteroides sistémicos tópicos de corta duración (< 5 días), gotas para los ojos, inyecciones locales o corticosteroides inhalados.
• Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de la semana previa al ingreso al estudio o durante el período del estudio. Se debe evitar el contacto cercano con quienes hayan recibido vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con everolimus. Ejemplos de vacunas vivas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, bacilo de Calmette-guerin (BCG), fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a.

• Pacientes con compromiso del sistema nervioso central (SNC) a menos que cumplan con todos los siguientes criterios:

  • Al menos 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación y/o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio.
  • Tumor del SNC clínicamente estable en el momento de la selección y que no recibe esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales.
• El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores al inicio del fármaco del estudio, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa in situ.
• El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, podría causar riesgos de seguridad inaceptables, contraindicar la participación del paciente en el estudio clínico o comprometer el cumplimiento del protocolo (p. pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, infecciones fúngicas, bacterianas o virales activas no tratadas o no controladas, etc.).
• El paciente tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (las pruebas no son obligatorias).

• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidades de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 6 meses anteriores a la selección.
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association).
  • Miocardiopatía documentada.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) < 50% según lo determinado por exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA, por sus siglas en inglés) o ecocardiograma (ECHO, por sus siglas en inglés) en la selección.
  • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado).

  • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:

    • Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipocalcemia, hipopotasemia o hipomagnesemia no corregidas, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática.
    • Uso concomitante de medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointe que no se pueden suspender (dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio) o reemplazarse por medicamentos alternativos seguros .
    • Incapacidad para determinar el intervalo QT en el cribado (QTcF, utilizando la corrección de Fridericia).
    • Presión arterial sistólica (PAS) > 160 mmHg o < 90 mmHg en la selección.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción del medicamento del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado asociada con malabsorción).

• El paciente está recibiendo actualmente alguno de los siguientes medicamentos y no puede suspenderse 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio:

  • Inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelos, híbridos de pomelo, pomelos, carambolas y naranjas de Sevilla.
  • Que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5.
  • Preparaciones/medicamentos a base de hierbas, suplementos dietéticos.
  • Terapia de reemplazo hormonal, estrógenos tópicos (incluida cualquier preparación intravaginal), acetato de megestrol y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (p. raloxifeno).
• El paciente recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux.

• Enfermedad hepática como cirrosis o insuficiencia hepática grave (paciente con una puntuación de Child-Pugh B o C).

  • Nota: Se debe realizar una evaluación detallada del historial médico de la hepatitis B/C y los factores de riesgo en el cribado de todos los pacientes. La prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis B (VHB) y del ácido desoxirribonucleico (ADN) y del virus de la hepatitis C (VHC) es obligatoria en la selección para todos los pacientes con un historial médico positivo basado en factores de riesgo y/o confirmación. de infección previa por VHB/VHC.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR (p. ej., sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a ribociclib o everolimus o a sus excipientes.
• Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos.
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.