Fázis II, kétkarú tanulmány everolimuszról és letrozolról, +/- ribociklibről (Lee011) előrehaladott vagy visszatérő endometrium karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A beteg minden szűrési eljárás előtt aláírta a tájékozott beleegyező nyilatkozatot (ICF), és képes megfelelni a protokoll követelményeinek.
• A betegeknek szövettanilag igazolt méhnyálkahártya-karcinómával kell rendelkezniük (endometrioid és vegyes endometrioid daganatok, bármilyen fokozat).
• A betegeknek előrehaladott vagy visszatérő betegségben kell szenvedniük, amely képalkotó vagy klinikai vizsgálat alapján nem képes gyógyítani a kezelésre.
• A betegnek bele kell járulnia a kiindulási tumorbiopsziához. A szűrési időszak előtt végzett biopsziákból származó daganatos anyag elfogadható, ha a biopsziát a tervezett kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül végezték, és közben más szisztémás rákterápiát nem alkalmaztak. Ha biopsziát végeznek, és a minta nem diagnosztikai jellegű, nem rendelkezik elegendő szövettel, vagy a biopszia elvégzése lehetetlen, ez nem akadályozza meg a beteget a kezelés folytatásában.
• A betegeknek legfeljebb két korábbi kemoterápiás kezelésben kell részesülniük visszatérő endometrium karcinóma miatt. A primer sugárzással együtt alkalmazott kemoterápia sugárérzékenyítőként nem számít visszatérő vagy előrehaladott betegség előzetes kezelésének.
• Bármilyen előzetes sugárterápia megengedett.
• Előzetes letrozol-kezelés megengedett, ha a beteg megfelel a 10 napos kiürülési időszaknak.
• Minden betegnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie a Solid Tumors (RECIST) 1.1-es verziója szerint, legalább egy "céllézióként", amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (>= 10 mm-es leghosszabb rögzítendő méret; nyirokcsomók) rövid tengelyenként >= 15 mm-nek kell lennie). Minden egyes elváltozásnak > 20 mm-nek kell lennie tapintással vagy hagyományos képalkotó technikákkal (számítógépes tomográfia [CT] vagy mágneses rezonancia képalkotás [MRI] - az elsődleges orvosi preferencia alapján) mérve, vagy > 10 mm spirális CT-vizsgálattal. A mérhető elváltozásoknak legalább a szelet vastagságának kétszeresének kell lenniük milliméterben. A korábban besugárzott területen belüli daganatok „nem célpont” elváltozásnak minősülnek, hacsak nem dokumentálják a progressziót. Az ascites és a pleurális folyadékgyülem nem tekinthető mérhető betegségnek. Ha a mérhető betegség egyedüli lézióra korlátozódik, neoplasztikus jellegét citológiai/szövettani vizsgálattal kell megerősíteni.
• A betegek nem lehetnek terhesek, szoptathatnak vagy fogamzóképes korban nem lehetnek. A betegek nem tekinthetők fogamzóképesnek, ha műtétileg sterilek (teljes méheltávolításon, kétoldali petevezeték-lekötésen vagy bilaterális peteeltávolításon estek át) vagy 12 hónapnál tovább posztmenopauzális állapotban vannak (ha a beteg 12 hónapig nem biztos amenorrhoeában, a terhességi tesztet végeznek a terhesség állapotának megerősítésére). Azoknál a betegeknél, akiknél petefészkek jelen vannak, és a méheltávolítás időpontjában nem voltak menopauzában, a szérum ösztradiol értékének < 10 pm/ml-nek kell lennie a petefészek öregedésének megerősítésére.
• A betegeknek minden egyéb daganatellenes terápiát (beleértve az immunológiai szereket is) ki kell zárniuk a vizsgálati regisztráció előtt legalább négy hétig. A hormonális szereket szedő betegek 10 napig tartó kimosást igényelnek.
• A Nőgyógyászati ​​Onkológiai Csoport (GOG) teljesítménye 0 és 1 között van.
• Abszolút neutrofilszám >= 1,5 x 10^9/L (szűréskor).
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L (szűréskor).
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (szűréskor).
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 1,5 (szűréskor).
• Szérum kreatinin = < 1,5 mg/dl vagy kreatinin clearance > = 50 ml/perc (szűréskor).
• Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) >= 30 ml/perc/1,73 m^2 (szűréskor) a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása (MDRD) képlet szerint.
• Májmetasztázisok hiányában az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szerese. Ha a betegnek májmetasztázisai vannak, az ALT és AST < 5 x ULN (szűréskor).
• Összes bilirubin < ULN; vagy összbilirubin =< 3,0 x ULN vagy direkt bilirubin =< 1,5 x ULN jól dokumentált Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél (szűréskor).

• Éhgyomri szérum koleszterin = < 240 mg/dl vagy =< 7,75 mmol/L és éhomi triglicerid = < 2,5 x ULN (szűréskor).

  • MEGJEGYZÉS: Ha ezen küszöbértékek közül az egyiket vagy mindkettőt túllépik, a beteg csak a megfelelő lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése után vehető be.
• Beteg rendelkezésre álló standard 12 elvezetéses elektrokardiográfiával (EKG) a következő paraméterekkel a szűréskor: a. Fridericia képletével korrigált QT-intervallum (QTcF) szűréskor < 450 msec (Fridericia-korrekciót használva). b. Nyugalmi pulzusszám 50-100 ütés percenként (bpm).

Kizárási kritériumok:

• Méh-szarkómában, karcinoszarkómában, savós daganatban (bármilyen komponensben) vagy tiszta sejtes karcinómában szenvedő betegek.
• Azok a betegek, akik jelenleg rákellenes kezelésben részesülnek, vagy akik rákellenes kezelésben részesültek a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 4 héten belül (beleértve a kemoterápiát, sugárterápiát, antitestalapú terápiát stb.)
• A beteg nem gyógyult meg a National Cancer Institute (NCI) – Közös Nemkívánatos események Közös Terminológiai Kritériumai (CTCAE) 4.03-as verziója szerinti rákellenes kezelésekkel kapcsolatos összes toxicitásból. Bármilyen fokú alopecia, amenorrhoea vagy egyéb toxicitás, amely a vizsgáló belátása szerint nem tekinthető biztonsági kockázatnak a beteg számára, részt vehet a vizsgálatban).
• A betegen nagy műtéten esett át 14 napon belül a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy nem gyógyult fel a jelentős mellékhatásokból (a tumorbiopsziát nem tekintik jelentős műtétnek).
• Részvétel egyéb vizsgálati gyógyszer(eke)t érintő vizsgálatokban a randomizálást megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati készítmény 5 felezési idejében (amelyik hosszabb), vagy bármilyen más típusú orvosi kutatásban való részvétel, amelyről úgy ítélik meg, hogy tudományosan vagy orvosilag nem összeegyeztethető ezzel. tanulmány.
• Krónikus szisztémás kortikoszteroid- vagy más immunszuppresszív kezelésben részesülő betegek. Helyi, rövid időtartamú (< 5 nap) szisztémás kortikoszteroidok, szemcseppek, helyi injekciók vagy inhalációs kortikoszteroidok megengedettek.
• A betegek nem kaphatnak immunizálást legyengített élő vakcinákkal a vizsgálatba való belépéstől számított egy héten belül vagy a vizsgálati időszak alatt. Az everolimusz-kezelés alatt kerülni kell a szoros érintkezést azokkal, akik legyengített élő vakcinát kaptak. Az élő vakcinák közé tartoznak például az intranazális influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, orális gyermekbénulás, bacillus Calmette-guerin (BCG), sárgaláz, bárányhimlő és TY21a tífusz elleni vakcinák.

• Központi idegrendszeri (CNS) érintett betegek, kivéve, ha megfelelnek az alábbi kritériumok mindegyikének:

  • Legalább 4 hét a terápia (beleértve a sugárzást és/vagy a műtétet) befejezésétől a vizsgálati kezelés megkezdéséig.
  • Klinikailag stabil központi idegrendszeri daganat a szűrés idején, és nem kapott szteroidot és/vagy enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszert agyi áttétek miatt.
• A betegnek egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganata van a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt, bazális vagy laphámsejtes karcinómát, gyógyítólag reszekált méhnyakrákot in situ.
• A betegnek bármilyen más, egyidejűleg súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhat, ellenjavallja a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy veszélyeztetheti a protokollnak való megfelelést (pl. krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus aktív hepatitis, aktív, kezeletlen vagy nem kontrollált gombás, bakteriális vagy vírusos fertőzések stb.).
• A beteg kórelőzményében humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés szerepel (a vizsgálat nem kötelező).

• Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy szív repolarizációs rendellenességei, beleértve a következők bármelyikét:

  • A szűrést megelőző 6 hónapon belül akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) vagy a tünetekkel járó pericarditis anamnézisében.
  • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV).
  • Dokumentált kardiomiopátia.
  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%, többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) vagy echocardiogrammal (ECHO) meghatározva a szűréskor.
  • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg blokk, magas fokú AV-blokk (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadik fokú AV-blokk).

  • Hosszú QT-szindróma vagy családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:

    • A Torsades de Pointe (TdP) kockázati tényezői, beleértve a nem korrigált hipokalcémiát, hipokalémiát vagy hipomagnéziát, szívelégtelenség anamnézisében vagy klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardiában.
    • Olyan gyógyszer(ek) egyidejű alkalmazása, amelyeknél ismert a QT-intervallum meghosszabbításának kockázata és/vagy amelyek Torsades de Pointe-ot okoznak, és amelyet nem lehet abbahagyni (5 felezési időn belül vagy 7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt), vagy nem helyettesíthetők biztonságos alternatív gyógyszerrel .
    • A szűrés során képtelenség meghatározni a QT-intervallumot (QTcF, Fridericia korrekciójával).
    • A szisztolés vérnyomás (SBP) > 160 Hgmm vagy < 90 Hgmm a szűréskor.
• A gasztrointesztinális funkció károsodása vagy gyomor-bélrendszeri betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgálati gyógyszer felszívódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy felszívódási zavarhoz kapcsolódó vékonybél reszekció).

• A beteg jelenleg a következő gyógyszerek bármelyikét kapja, és a vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtt 7 nappal nem lehet abbahagyni:

  • A CYP3A4/5 ismert erős induktorai vagy gátlói, beleértve a grapefruitot, a grapefruit hibrideket, a pummelókat, a csillaggyümölcsöt és a sevillai narancsot.
  • Ezek szűk terápiás ablakkal rendelkeznek, és túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak.
  • Növényi készítmények/gyógyszerek, étrend-kiegészítők.
  • Hormonpótló terápia, helyi ösztrogének (beleértve az intravaginális készítményeket is), megestrol-acetát és szelektív ösztrogén-receptor modulátorok (pl. raloxifen).
• A beteg jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból. A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett.

• Májbetegség, például cirrhosis vagy súlyos májkárosodás (B vagy C Child-Pugh pontszámú beteg).

  • Megjegyzés: A hepatitis B/C kórelőzményének és kockázati tényezőinek részletes felmérését minden beteg esetében el kell végezni a szűrés során. Hepatitis B vírus (HBV), dezoxiribonukleinsav (DNS) és hepatitis C vírus (HCV) ribonukleinsav (RNS) polimeráz láncreakció (PCR) vizsgálata szükséges a szűrés során minden olyan beteg esetében, akinek a kórtörténete pozitív kockázati tényezők és/vagy megerősítés alapján korábbi HBV/HCV fertőzés.
• Olyan betegek, akik korábban mTOR-gátlóval (pl. szirolimusz, temszirolimusz, everolimusz) kaptak kezelést.
• A ribociklibre vagy everolimusszal vagy segédanyagaival szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
• Az orvosi kezelési rendek be nem tartása a kórtörténetben.
• Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak.