Vaihe II, kaksihaarainen everolimuusi ja letrotsoli, +/- ribosiclib (Lee011) potilailla, joilla on pitkälle edennyt tai uusiutuva kohdun limakalvosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilas on allekirjoittanut tietoisen suostumuksen (ICF) ennen seulontatoimenpiteitä ja pystyy noudattamaan protokollan vaatimuksia.
• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu kohdun limakalvosyöpä (endometrioidi- ja seka-endometrioidikasvaimia, mikä tahansa aste).
• Potilaalla on oltava pitkälle edennyt tai uusiutuva sairaus, joka ei kestä parantavaa hoitoa kuvantamisen tai kliinisen tutkimuksen perusteella.
• Potilaan on suostuttava lähtötilanteen kasvainbiopsiaan. Ennen seulontajaksoa tehdyistä biopsioista saatu kasvainmateriaali hyväksytään, jos biopsia on tehty 3 kuukauden sisällä ennen suunniteltua hoidon aloittamista eikä muuta systeemistä syövän hoitoa ole tällä välin annettu. Jos biopsia otetaan ja näytteen katsotaan olevan ei-diagnostinen, siinä ei ole tarpeeksi kudosta tai biopsiaa ei ole mahdollista suorittaa, tämä ei estä potilasta jatkamasta hoitoa
• Potilailla on oltava enintään kaksi aiempaa kemoterapeuttista hoitoa toistuvan kohdun limakalvon karsinooman hoitoon. Kemoterapiaa, joka annetaan yhdessä primaarisen säteilyn kanssa radioherkistäjänä, ei lasketa toistuvan tai edenneen taudin aikaisemmaksi hoidoksi.
• Kaikenlainen aikaisempi sädehoito on sallittua.
• Aiempi letrotsolihoito on sallittu, jos potilas täyttää 10 päivän huuhtoutumisajan.
• Kaikilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvaimien vasteen arviointiperusteiden (RECIST) versio 1.1 mukaan, joka on määritelty vähintään yhdeksi "kohdeleesioksi", joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa (>= 10 mm pisin mitattava mittaus; imusolmukkeet on oltava >= 15 mm per lyhyt akseli). Kunkin leesion on oltava > 20 mm tunnustelulla tai tavanomaisilla kuvantamistekniikoilla mitattuna (tietokonetomografia [CT] tai magneettikuvaus [MRI] - lääkärin ensisijaisen mieltymyksen perusteella) tai > 10 mm spiraali-TT-skannauksella. Mitattavien leesioiden on oltava vähintään 2 kertaa viipaleen paksuus millimetreinä. Aiemmin säteilytetyssä kentässä olevat kasvaimet luokitellaan "ei-kohdevaurioiksi", ellei etenemistä ole dokumentoitu. Askitesta ja pleuraeffuusiota ei pidetä mitattavissa olevina sairauksina. Jos mitattavissa oleva sairaus rajoittuu yksittäiseen vaurioon, sen neoplastinen luonne tulee vahvistaa sytologialla/histologialla.
• Potilaat eivät saa olla raskaana, imettävät tai heillä on hedelmällisessä iässä. Potilaita ei pidetä hedelmällisessä iässä, jos he ovat kirurgisesti steriilejä (heille on tehty täydellinen kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai molemminpuolinen munanpoisto) tai he ovat menopaussin jälkeen yli 12 kuukautta (jos potilas on epävarma kuukautisten loppumisesta 12 kuukauden ajan, raskaustesti tehdään raskauden tilan vahvistamiseksi). Potilailla, joilla on munasarjoja ja jotka eivät olleet aiemmin vaihdevuosien aikana kohdunpoiston aikaan, seerumin estradioliarvon tulee olla < 10 pm/ml munasarjojen vanhenemisen varmistamiseksi.
• Potilaiden tulee olla poissa kaikista muista kasvaimia estävästä hoidosta (mukaan lukien immunologiset aineet) vähintään neljän viikon ajan ennen tutkimukseen rekisteröintiä. Hormonaalisia lääkkeitä käyttävät potilaat tarvitsevat 10 päivän huuhtoutumisen.
• Gynecologic Oncology Groupin (GOG) suorituskykytila ​​0–1.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1,5 x 10^9/l (seulonnassa).
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l (seulonnassa).
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl (seulonnassa).
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 1,5 (seulonnassa).
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma > = 50 ml/min (seulonnassa).
• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (seulonnassa) munuaissairauden ruokavalion muuttaminen (MDRD) -kaavan mukaisesti.
• Maksametastaasien puuttuessa alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 x normaalin yläraja (ULN). Jos potilaalla on maksametastaaseja, ALAT- ja ASAT-arvot < 5 x ULN (seulonnassa).
• Kokonaisbilirubiini < ULN; tai kokonaisbilirubiini = < 3,0 x ULN tai suora bilirubiini = < 1,5 x ULN potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä (seulonnassa).

• Seerumin paastokolesteroli = < 240 mg/dl tai = < 7,75 mmol/L ja paastotriglyseridit = < 2,5 x ULN (seulonnassa).

  • HUOMAA: Jos jompikumpi tai molemmat näistä kynnysarvoista ylittyvät, potilas voidaan ottaa mukaan vasta, kun sopiva lipidejä alentava lääkitys on aloitettu.
• Potilas, jolla on käytettävissä standardi 12-kytkentäinen elektrokardiografia (EKG) seuraavilla parametreilla seulonnassa: a. Korjattu QT-aika Friderician kaavalla (QTcF) seulonnassa < 450 ms (käyttämällä Friderician korjausta). b. Leposyke 50-100 lyöntiä minuutissa (bpm).

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on kohdun sarkoomia, karsinosarkoomia, seroosikasvaimia (mikä tahansa komponentti) tai puhtaita kirkkaita solukarsinoomat.
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan syöpähoitoja tai jotka ovat saaneet syöpähoitoja 4 viikon sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta (mukaan lukien kemoterapia, sädehoito, vasta-ainepohjainen hoito jne.)
• Potilas ei ole toipunut kaikista toksisuuksista, jotka liittyvät aiempiin syöpähoitoihin National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 4.03 luokkaan = < 1 (poikkeus tähän kriteeriin: potilaat, joilla on asteen 1 taksaanien aiheuttama neuropatia, tutkimukseen saa osallistua mikä tahansa aste hiustenlähtö, amenorrea tai muu toksisuus, jota ei pidetä potilaan turvallisuusriskinä tutkijan harkinnan mukaan).
• Potilaalle on tehty suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole toipunut merkittävistä sivuvaikutuksista (kasvainbiopsiaa ei pidetä suurena leikkauksena).
• Osallistuminen muihin tutkimuksiin, jotka koskevat tutkimuslääkettä/-aineita 30 päivän sisällä ennen satunnaistamista tai 5 tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) tai osallistuminen mihin tahansa muuhun lääketieteelliseen tutkimukseen, jonka katsotaan olevan tieteellisesti tai lääketieteellisesti yhteensopimaton tämän kanssa. opiskella.
• Potilaat, jotka saavat kroonista, systeemistä hoitoa kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla. Paikalliset, lyhytkestoiset (< 5 päivää) systeemiset kortikosteroidit, silmätipat, paikalliset injektiot tai inhaloitavat kortikosteroidit ovat sallittuja.
• Potilaita ei tule immunisoida heikennetyillä elävillä rokotteilla viikon kuluessa tutkimukseen osallistumisesta tai tutkimusjakson aikana. Lähikontaktia heikennettyjä eläviä rokotteita saaneiden kanssa tulee välttää everolimuusihoidon aikana. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat nenänsisäinen influenssa-, tuhkarokko-, sikotauti-, vihurirokko-, oraalinen polio-, bacillus Calmette-guerin (BCG), keltakuumerokotteet, vesirokko- ja TY21a-lavantautirokotteet.

• Potilaat, joilla on keskushermostoa (CNS), elleivät he täytä kaikkia seuraavia kriteerejä:

  • Vähintään 4 viikkoa aiemman hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) tutkimushoidon aloittamiseen.
  • Kliinisesti stabiili keskushermoston kasvain seulonnan aikana, mutta ei saa steroideja ja/tai entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä aivometastaasien varalta.
• Potilaalla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää, joka on hoidollisesti leikattu in situ kohdunkaulansyöpään.
• Potilaalla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka voi tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä, estää potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen tai vaarantaa tutkimussuunnitelman noudattamisen (esim. krooninen haimatulehdus, krooninen aktiivinen hepatiitti, aktiiviset hoitamattomat tai hallitsemattomat sieni-, bakteeri- tai virusinfektiot jne.).
• Potilaalla on tiedossa HIV-infektio (testaus ei ole pakollinen).

• Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai sydämen repolarisaatiohäiriöt, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) tai oireinen perikardiitti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
  • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV).
  • Dokumentoitu kardiomyopatia.
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO) seulonnassa.
  • Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkea-asteinen AV-katkos (esim. bifaskikulaarinen salpaus, Mobitz tyyppi II ja kolmannen asteen AV-katkos).

  • Pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista:

    • Torsades de Pointen (TdP) riskitekijät, mukaan lukien korjaamaton hypokalsemia, hypokalemia tai hypomagnesemia, aiempi sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä/oireinen bradykardia.
    • Samanaikainen sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja/tai joiden tiedetään aiheuttavan Torsades de Pointea ja jota ei voida keskeyttää (5 puoliintumisajan kuluessa tai 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista) tai korvata turvallisella vaihtoehtoisella lääkkeellä .
    • Kyvyttömyys määrittää QT-aikaa seulonnassa (QTcF Friderician korjauksella).
    • Systolinen verenpaine (SBP) > 160 mmHg tai < 90 mmHg seulonnassa.
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai imeytymishäiriöön liittyvä ohutsuolen resektio).

• Potilas saa tällä hetkellä mitä tahansa seuraavista lääkkeistä, eikä hänen käyttöä voida keskeyttää 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista:

  • Tunnetut voimakkaat CYP3A4/5:n indusoijat tai estäjät, mukaan lukien greippi, greippihybridit, pummelot, tähtihedelmät ja Sevillan appelsiinit.
  • Niillä on kapea terapeuttinen ikkuna ja ne metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n kautta.
  • Kasviperäiset valmisteet/lääkkeet, ravintolisät.
  • Hormonikorvaushoito, paikalliset estrogeenit (mukaan lukien kaikki emättimen sisäiset valmisteet), megestroliasetaatti ja selektiiviset estrogeenireseptorimodulaattorit (esim. raloksifeeni).
• Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumariiniperäistä antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen. Hoito hepariinilla, pienen molekyylipainon hepariinilla (LMWH) tai fondaparinuuksilla on sallittu.

• Maksasairaus, kuten kirroosi tai vaikea maksan vajaatoiminta (potilas, jolla on Child-Pugh-pisteet B tai C).

  • Huomautus: Hepatiitti B/C:n sairaushistorian ja riskitekijöiden yksityiskohtainen arviointi on tehtävä seulonnan yhteydessä kaikille potilaille. Hepatiitti B -viruksen (HBV) deoksiribonukleiinihapon (DNA) ja hepatiitti C -viruksen (HCV) ribonukleiinihapon (RNA) polymeraasiketjureaktion (PCR) testaus vaaditaan seulonnassa kaikille potilaille, joilla on positiivinen sairaushistoria riskitekijöiden ja/tai vahvistuksen perusteella. aiemmasta HBV/HCV-infektiosta.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa mTOR-estäjillä (esim. sirolimuusi, temsirolimuusi, everolimuusi).
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä ribosiklibille tai everolimuusille tai niiden apuaineille.
• Lääketieteellisten ohjeiden noudattamatta jättäminen historiassa.
• Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan protokollaa.