Um Estudo de Fase II, Dois Braços de Everolimo e Letrozol, +/- Ribociclibe (Lee011) em Pacientes com Carcinoma Endometrial Avançado ou Recorrente

Critério de inclusão:

• O paciente assinou o consentimento informado (TCLE) antes de qualquer procedimento de triagem ser realizado e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo.
• As pacientes devem ter carcinoma endometrial confirmado histologicamente (tumores endometrioides e endometrioides mistos, qualquer grau).
• Os pacientes devem ter doença avançada ou recorrente, refratária ao tratamento curativo baseado em imagem ou exame clínico.
• O paciente deve consentir para permitir uma biópsia do tumor de linha de base. O material tumoral de biópsias feitas antes do período de triagem é aceitável se a biópsia foi realizada dentro de 3 meses antes do início do tratamento planejado e nenhuma outra terapia de câncer sistêmico foi administrada nesse ínterim. Se uma biópsia for realizada e a amostra for considerada não diagnóstica, não tiver tecido suficiente ou a biópsia for considerada inviável, isso não impede o paciente de prosseguir com o tratamento
• As pacientes não devem ter feito mais de dois regimes quimioterápicos anteriores para carcinoma endometrial recorrente. A quimioterapia administrada em conjunto com a radiação primária como um radiossensibilizador não é contada como um tratamento prévio para doença recorrente ou avançada.
• Radioterapia prévia de qualquer tipo é permitida.
• O tratamento prévio com letrozol é permitido se o paciente atingir o período de washout de 10 dias.
• Todos os pacientes devem ter doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 definida como pelo menos uma "lesão alvo" que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (>= 10 mm de dimensão mais longa a ser registrada; linfonodos deve ser >= 15 mm por eixo curto). Cada lesão deve ser > 20 mm quando medida por palpação ou técnicas de imagem convencionais (tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI] - com base na preferência do médico principal) ou > 10 mm com tomografia computadorizada espiral. As lesões mensuráveis ​​devem ter pelo menos 2 vezes a espessura do corte em milímetros. Os tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que a progressão seja documentada. Ascite e derrames pleurais não são considerados doenças mensuráveis. Se a doença mensurável estiver confinada a uma lesão solitária, sua natureza neoplásica deve ser confirmada por citologia/histologia.
• As pacientes não devem estar grávidas, amamentando ou em idade fértil. As pacientes são consideradas sem potencial para engravidar se forem cirurgicamente estéreis (foram submetidas a uma histerectomia total, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou se estiverem na pós-menopausa há mais de 12 meses (se a paciente não tiver certeza da amenorreia por 12 meses, uma teste de gravidez será feito para confirmar o estado de gravidez). Pacientes com ovários presentes e que não estavam na menopausa no momento da histerectomia devem ter estradiol sérico < 10 pm/mL para confirmar a senescência ovariana.
• Os pacientes devem estar fora de todas as outras terapias antitumorais (incluindo agentes imunológicos) por pelo menos quatro semanas antes do registro no estudo. Pacientes em uso de agentes hormonais requerem um washout de 10 dias.
• Status de desempenho do Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG) de 0 a 1.
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L (na triagem).
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L (na triagem).
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (na triagem).
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5 (na triagem).
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina >=50 mL/min (na triagem).
• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) >= 30mL/min/1,73m^2 (na triagem) de acordo com a fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD).
• Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 x limite superior do normal (LSN). Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST < 5 x LSN (na triagem).
• Bilirrubina total < LSN; ou bilirrubina total =< 3,0 x LSN ou bilirrubina direta =< 1,5 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada (na triagem).

• Colesterol sérico em jejum =< 240 mg/dL ou =< 7,75 mmol/L e triglicerídeos em jejum =< 2,5 x LSN (na triagem).

  • NOTA: No caso de um ou ambos os limites serem excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada.
• Paciente com eletrocardiografia padrão de 12 derivações (ECG) disponível com os seguintes parâmetros na triagem: a. Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo na triagem < 450 mseg (usando a correção de Fridericia). b. Frequência cardíaca em repouso 50-100 batimentos por minuto (bpm).

Critério de exclusão:

• Pacientes com sarcomas uterinos, carcinossarcomas, tumores serosos (qualquer componente) ou carcinomas puros de células claras.
• Pacientes atualmente recebendo terapias anticancerígenas ou que receberam terapias anticancerígenas dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia baseada em anticorpos, etc.)
• O paciente não se recuperou de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para o National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.03 grau = < 1 (exceção a este critério: pacientes com grau 1 neuropatia induzida por taxano, qualquer grau de alopecia, amenorréia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente, a critério do investigador, podem entrar no estudo).
• O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes (a biópsia do tumor não é considerada uma cirurgia de grande porte).
• Participação em outros estudos envolvendo drogas experimentais dentro de 30 dias antes da randomização ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental (o que for mais longo) ou participação em qualquer outro tipo de pesquisa médica considerada não compatível científica ou medicamente com este estudar.
• Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor. São permitidos corticosteroides tópicos de curta duração (< 5 dias), colírios, injeções locais ou inalatórios.
• Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de uma semana após a entrada no estudo ou durante o período do estudo. O contato próximo com aqueles que receberam vacinas vivas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com everolimo. Exemplos de vacinas vivas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, bacilo Calmette-guerin (BCG), febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a.

• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que preencham todos os seguintes critérios:

  • Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo.
  • Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem e não recebendo esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais.
• O paciente tem uma malignidade concomitante ou malignidade dentro de 3 anos antes de iniciar o medicamento do estudo, com exceção de carcinoma cervical de células escamosas ou basal adequadamente tratado e ressecado curativamente in situ.
• O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, na opinião do investigador, pode causar riscos de segurança inaceitáveis, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico ou comprometer a conformidade com o protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.).
• O paciente tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (testes não obrigatórios).

• Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidades da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 6 meses anteriores à triagem.
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association).
  • Cardiomiopatia documentada.
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) na triagem.
  • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (p. bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau).

  • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:

    • Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalcemia não corrigida, hipocalemia ou hipomagnesemia, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática.
    • Uso concomitante de medicamento(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecido por causar Torsades de Pointe que não pode ser descontinuado (dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo) ou substituído por medicamento alternativo seguro .
    • Incapacidade de determinar o intervalo QT na triagem (QTcF, usando a correção de Fridericia).
    • Pressão arterial sistólica (PAS) > 160 mmHg ou < 90 mmHg na triagem.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção da medicação do estudo (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado associada à má absorção).

• O paciente está recebendo atualmente qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser descontinuado 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo:

  • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha.
  • Que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados através do CYP3A4/5.
  • Preparações/medicamentos à base de plantas, suplementos dietéticos.
  • Terapia de reposição hormonal, estrogênios tópicos (incluindo quaisquer preparações intravaginais), acetato de megestrol e moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (p. raloxifeno).
• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida.

• Doença hepática, como cirrose ou insuficiência hepática grave (paciente com classificação Child-Pugh B ou C).

  • Observação: Uma avaliação detalhada do histórico médico de hepatite B/C e dos fatores de risco deve ser feita na triagem de todos os pacientes. Vírus da hepatite B (HBV) ácido desoxirribonucléico (DNA) e vírus da hepatite C (HCV) ácido ribonucléico (RNA) teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) são necessários na triagem para todos os pacientes com histórico médico positivo com base em fatores de risco e/ou confirmação de infecção prévia por HBV/HCV.
• Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Doentes com hipersensibilidade conhecida ao ribociclib ou everolimus ou aos seus excipientes.
• Histórico de descumprimento de regimes médicos.
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.