진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자를 대상으로 한 Everolimus 및 Letrozole, +/- Ribociclib(Lee011)의 II상, 양군 연구

포함 기준:

• 환자는 스크리닝 절차를 수행하기 전에 사전 동의서(ICF)에 서명했으며 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 있습니다.
• 환자는 조직학적으로 확인된 자궁내막 암종(자궁내막양 및 혼합 자궁내막양 종양, 모든 등급)이 있어야 합니다.
• 환자는 영상 또는 임상 검사를 기반으로 한 근치적 치료에 불응하는 진행성 또는 재발성 질환이 있어야 합니다.
• 환자는 기본 종양 생검을 허용하는 데 동의해야 합니다. 계획된 치료 시작 전 3개월 이내에 생검을 수행하고 그 사이에 다른 전신 암 요법을 시행하지 않은 경우 스크리닝 기간 전에 수행한 생검에서 얻은 종양 물질이 허용됩니다. 생검을 시행하고 표본이 비진단으로 간주되거나 조직이 충분하지 않거나 생검을 시행할 수 없다고 판단되는 경우에도 환자가 치료를 진행하는 데 방해가 되지 않습니다.
• 환자는 재발성 자궁내막 암종에 대해 이전에 2개 이하의 화학요법을 받았어야 합니다. 방사선 감작제로서 1차 방사선과 함께 투여되는 화학요법은 재발성 또는 진행성 질환에 대한 선행 치료로 간주되지 않습니다.
• 모든 종류의 사전 방사선 요법이 허용됩니다.
• 환자가 10일의 워시아웃 기간을 충족하는 경우 레트로졸 사전 치료가 허용됩니다.
• 모든 환자는 적어도 하나의 차원에서 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 "표적 병변"으로 정의된 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 버전 1.1에 따라 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다(>= 기록할 가장 긴 차원이 10mm 이상, 림프절). 짧은 축당 15mm 이상이어야 함). 각 병변은 촉진 또는 기존 영상 기술(컴퓨터 단층촬영[CT] 또는 자기공명영상[MRI] - 주치의의 선호에 따라)으로 측정할 때 > 20 mm이거나 나선형 CT 스캔으로 > 10 mm여야 합니다. 측정 가능한 병변은 슬라이스 두께(밀리미터)의 최소 2배여야 합니다. 이전에 조사된 영역 내의 종양은 진행이 문서화되지 않는 한 "비표적" 병변으로 지정됩니다. 복수와 흉막 삼출액은 측정 가능한 질병으로 간주되지 않습니다. 측정 가능한 질병이 단일 병변에 국한된 경우 종양의 특성을 세포학/조직학으로 확인해야 합니다.
• 환자는 임신, 모유 수유 또는 가임 가능성이 없어야 합니다. 외과적으로 불임(전체 자궁 적출술, 양측 난관 결찰술 또는 양측 난소 절제술을 받은 경우) 또는 12개월 이상 폐경 후인 경우(환자가 12개월 동안 무월경이 불확실한 경우, 환자는 가임 가능성이 없는 것으로 간주됩니다. 임신 여부를 확인하기 위해 임신 테스트를 실시합니다.) 난소가 있고 자궁절제술 당시 이전에 폐경 상태가 아니었던 환자는 난소 노화를 확인하기 위해 혈청 에스트라디올 < 10 pm/mL를 가져야 합니다.
• 환자는 연구 등록 전 최소 4주 동안 다른 모든 항종양 요법(면역제 포함)을 중단해야 합니다. 호르몬 제제를 사용하는 환자는 10일 동안 세척이 필요합니다.
• 부인과 종양학 그룹(GOG) 수행 상태 0~1.
• 절대 호중구 수 >= 1.5 x 10^9/L(선별 시).
• 혈소판 >= 100 x 10^9/L(스크리닝 시).
• 헤모글로빈 >= 9.0g/dL(스크리닝 시).
• 국제 정규화 비율(INR) =< 1.5(선별 시).
• 혈청 크레아티닌 =< 1.5 mg/dL 또는 크레아티닌 청소율 >= 50 mL/min(선별 시).
• 예상 사구체 여과율(eGFR) >= 30mL/min/1.73m^2 신장 질환의 식이 수정(MDRD) 공식에 따라 (선별 시).
• 간 전이가 없는 경우, ALT(alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) < 2.5 x 정상 상한(ULN). 환자에게 간 전이가 있는 경우, ALT 및 AST < 5 x ULN(선별 시).
• 총 빌리루빈 < ULN; 또는 총 빌리루빈 =< 3.0 x ULN 또는 직접 빌리루빈 =< 1.5 x ULN(잘 기록된 길버트 증후군 환자의 경우)(스크리닝 시).

• 공복 혈청 콜레스테롤 =< 240 mg/dL 또는 =< 7.75 mmol/L 및 공복 트리글리세라이드 =< 2.5 x ULN(선별 시).

  • 참고: 이러한 임계값 중 하나 또는 둘 모두를 초과하는 경우 환자는 적절한 지질 저하 약물을 시작한 후에만 포함될 수 있습니다.
• 스크리닝 시 다음 매개변수가 있는 표준 12-리드 심전도(ECG)가 있는 환자: a. Fridericia의 공식(QTcF)에 의해 QT 간격이 스크리닝 < 450msec(Fridericia의 보정 사용)로 수정되었습니다. 비. 안정시 심박수 50-100bpm(분당 박동수).

제외 기준:

• 자궁 육종, 암육종, 장액성 종양(모든 성분) 또는 순수 투명 세포 암종이 있는 환자.
• 현재 항암치료를 받고 있거나 연구 시작 4주 이내에 항암치료를 받은 적이 있는 환자(화학요법, 방사선요법, 항체기반요법 등 포함)
• 환자는 국립암연구소(NCI)-이상반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 버전 4.03 등급 =< 1(이 기준에 대한 예외: 1등급 탁산 유발 신경병증이 있는 환자, 조사자의 재량에 따라 환자의 안전 위험으로 간주되지 않는 모든 등급의 탈모증, 무월경 또는 기타 독성이 연구에 참여할 수 있습니다.
• 환자는 연구 약물을 시작하기 전 14일 이내에 대수술을 받았거나 주요 부작용에서 회복되지 않았습니다(종양 생검은 대수술로 간주되지 않음).
• 무작위배정 전 30일 이내 또는 연구 제품의 반감기 5일 이내(둘 중 더 긴 기간)에 연구 약물과 관련된 다른 연구에 참여하거나 과학적 또는 의학적으로 이 연구와 양립할 수 없다고 판단되는 다른 유형의 의학 연구에 참여 공부하다.
• 코르티코스테로이드 또는 다른 면역억제제로 만성 전신 치료를 받는 환자. 전신 코르티코스테로이드, 점안액, 국소 주사 또는 흡입 코르티코스테로이드의 국소 단기(5일 미만)는 허용됩니다.
• 환자는 연구 시작 1주일 이내 또는 연구 기간 동안 약독화 생백신으로 예방접종을 받아서는 안 됩니다. 약독화 생백신을 접종한 사람과의 긴밀한 접촉은 에베로리무스로 치료하는 동안 피해야 합니다. 생백신의 예로는 비강내 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 풍진, 구강 소아마비, 칼메트-게린 간균(BCG), 황열병, 수두 및 TY21a 장티푸스 백신이 있습니다.

• 다음 기준을 모두 충족하지 않는 중추신경계(CNS) 관련 환자:

  • 이전 치료 완료(방사선 및/또는 수술 포함)부터 연구 치료 시작까지 최소 4주.
  • 스크리닝 당시 임상적으로 안정적인 CNS 종양 및 뇌 전이에 대한 스테로이드 및/또는 효소 유도 항간질 약물을 투여받지 않은 경우.
• 환자는 적절하게 치료된 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종을 근치적으로 제자리에서 절제한 경우를 제외하고, 연구 약물을 시작하기 전 3년 이내에 동시 악성 종양이 있습니다.
• 환자는 연구자의 판단에 따라 허용할 수 없는 안전 위험을 유발하거나 임상 연구에 환자 참여를 금하거나 프로토콜 준수를 손상시킬 수 있는 다른 동시 중증 및/또는 제어되지 않는 의학적 상태를 가지고 있습니다(예: 만성 췌장염, 만성 활동성 간염, 치료되지 않거나 조절되지 않는 활동성 진균, 박테리아 또는 바이러스 감염 등).
• 환자는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력이 있습니다(검사가 필수는 아님).

• 다음 중 하나를 포함하여 임상적으로 유의하고 조절되지 않는 심장 질환 및/또는 심장 재분극 이상:

  • 스크리닝 전 6개월 이내에 급성 관상동맥 증후군(심근경색, 불안정 협심증, 관상동맥 우회술, 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입 포함) 또는 증상이 있는 심낭염의 병력.
  • 문서화된 울혈성 심부전 병력(뉴욕 심장 협회 기능 분류 III-IV).
  • 문서화 된 심근 병증.
  • 스크리닝 시 다중 게이트 획득(MUGA) 스캔 또는 심초음파(ECHO)에 의해 결정된 좌심실 박출률(LVEF) < 50%.
  • 임상적으로 중요한 심장 부정맥(예: 심실성 빈맥), 완전 좌측 번들 브랜치 블록, 고급 AV 블록(예: bifascicular 차단, Mobitz 유형 II 및 3도 방실 차단).

  • 긴 QT 증후군 또는 특발성 돌연사의 가족력 또는 선천성 긴 QT 증후군, 또는 다음 중 하나:

    • 교정되지 않은 저칼슘혈증, 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증, 심부전 병력 또는 임상적으로 유의한/증상성 서맥 병력을 포함한 Torsades de Pointe(TdP)의 위험 요인.
    • QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 위험 및/또는 중단할 수 없는 Torsades de Pointe를 유발하는 것으로 알려진 약물(5 반감기 또는 연구 약물 시작 전 7일 이내) 또는 안전한 대체 약물로 대체할 수 있는 약물의 병용 사용 .
    • 스크리닝에서 QT 간격을 결정할 수 없음(QTcF, 프리데리시아 보정 사용).
    • 스크리닝 시 수축기 혈압(SBP) > 160 mmHg 또는 < 90 mmHg.
• 연구 약물의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장 기능 장애 또는 위장 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수장애 증후군 또는 흡수장애와 관련된 소장 절제술).

• 환자는 현재 다음 약물 중 하나를 받고 있으며 연구 약물을 시작하기 7일 전에 중단할 수 없습니다.

  • 자몽, 자몽 잡종, 푸멜로, 스타프루트 및 세비야 오렌지를 포함하는 CYP3A4/5의 알려진 강력한 유도제 또는 억제제.
  • 치료 범위가 좁고 주로 CYP3A4/5를 통해 대사됩니다.
  • 약초 제제/약물, 식이 보조제.
  • 호르몬 대체 요법, 국소 에스트로겐(모든 질내 제제 포함), 메게스트롤 아세테이트 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(예: 라록시펜).
• 환자는 현재 치료, 예방 또는 기타 목적으로 와파린 또는 기타 쿠마린 유래 항응고제를 투여받고 있습니다. 헤파린, 저분자량 헤파린(LMWH) 또는 폰다파리눅스를 사용한 치료가 허용됩니다.

• 간경화 또는 중증 간 장애와 같은 간 질환(Child-Pugh 점수가 B 또는 C인 환자).

  • 참고: B/C형 간염 병력 및 위험 요인에 대한 자세한 평가는 모든 환자에 대한 선별 검사에서 수행되어야 합니다. B형 간염 바이러스(HBV) 디옥시리보핵산(DNA) 및 C형 간염 바이러스(HCV) 리보핵산(RNA) 중합효소 연쇄반응(PCR) 검사는 위험 요인 및/또는 확인을 기반으로 양성 병력이 있는 모든 환자 선별 시 필요합니다. 이전 HBV/HCV 감염.
• 이전에 mTOR 억제제(예: 시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스)로 치료를 받은 적이 있는 환자.
• 리보시클립 또는 에베로리무스 또는 그 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 환자.
• 의료 요법에 대한 비순응 이력.
• 프로토콜을 준수할 의사가 없거나 준수할 수 없는 환자.