En fas II, tvåarmad studie av Everolimus och Letrozol, +/- Ribociclib (Lee011) hos patienter med avancerad eller återkommande endometriekarcinom

Inklusionskriterier:

• Patienten har undertecknat det informerade samtycket (ICF) innan några screeningprocedurer utförs och kan följa protokollkraven.
• Patienterna måste ha histologiskt bekräftat endometriekarcinom (endometrioida och blandade endometrioidtumörer, vilken grad som helst).
• Patienter måste ha avancerad eller återkommande sjukdom som är motståndskraftig mot kurativ behandling baserad på avbildning eller klinisk undersökning.
• Patienten måste samtycka för att tillåta en baslinjetumörbiopsi. Tumörmaterial från biopsier gjorda före screeningperioden är acceptabla om biopsien utfördes inom 3 månader före den planerade behandlingsstarten och ingen annan systemisk cancerterapi administrerades under tiden. Om en biopsi utförs och provet anses icke-diagnostiskt, inte har tillräckligt med vävnad eller biopsi bedöms vara omöjligt att utföra, hindrar detta inte patienten från att fortsätta med behandlingen
• Patienter får inte ha haft mer än två tidigare kemoterapeutiska kurer för återkommande endometriekarcinom. Kemoterapi som ges i samband med primär strålning som radiosensibilisator räknas inte som en tidigare behandling för återkommande eller avancerad sjukdom.
• Tidigare strålbehandling av alla slag är tillåten.
• Föregående behandling med letrozol är tillåten om patienten uppfyller tvättningsperioden på 10 dagar.
• Alla patienter måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 definierad som minst en "målskada" som noggrant kan mätas i minst en dimension (>= 10 mm längsta dimension som ska registreras; Lymfkörtlar måste vara >= 15 mm per kort axel). Varje lesion måste vara > 20 mm vid mätning med palpation eller konventionell avbildningsteknik (datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT] - baserat på primärläkares preferenser) eller > 10 mm med spiral-CT-skanning. Mätbara lesioner måste vara minst 2 gånger skivtjockleken i millimeter. Tumörer inom ett tidigare bestrålat fält kommer att betecknas som "icke-mål"-lesioner om inte progression dokumenteras. Ascites och pleurautgjutning anses inte vara mätbar sjukdom. Om den mätbara sjukdomen är begränsad till en ensam lesion, bör dess neoplastiska karaktär bekräftas genom cytologi/histologi.
• Patienter får inte vara gravida, ammande eller i fertil ålder. Patienter anses inte vara i fertil ålder om de är kirurgiskt sterila (de har genomgått en total hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de är postmenopausala i mer än 12 månader (om patienten är osäker på amenorré under 12 månader, en graviditetstest kommer att göras för att bekräfta graviditetsstatus). Patienter hos vilka äggstockar finns och inte tidigare var i klimakteriet vid tidpunkten för hysterektomi, bör ha en serumöstradiol < 10 pm/ml för att bekräfta äggstocksåldern.
• Patienter måste vara avstängda med alla andra antitumörterapier (inklusive immunologiska medel) i minst fyra veckor före studieregistrering. Patienter på hormonella medel kräver en tvättning i 10 dagar.
• Gynecologic Oncology Group (GOG) prestationsstatus på 0 till 1.
• Absolut neutrofilantal >= 1,5 x 10^9/L (vid screening).
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L (vid screening).
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (vid screening).
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 (vid screening).
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL eller kreatininclearance >=50 ml/min (vid screening).
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) >= 30mL/min/1,73m^2 (vid screening) enligt formeln Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
• I frånvaro av levermetastaser, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) < 2,5 x övre normalgräns (ULN). Om patienten har levermetastaser, ALAT och ASAT < 5 x ULN (vid screening).
• Totalt bilirubin < ULN; eller totalt bilirubin =< 3,0 x ULN eller direkt bilirubin =< 1,5 x ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom (vid screening).

• Fastande serumkolesterol =< 240 mg/dL eller =< 7,75 mmol/L och fastande triglycerider =< 2,5 x ULN (vid screening).

  • OBS: Om en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids, kan patienten endast inkluderas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin.
• Patient med tillgänglig standard 12-avledningselektrokardiografi (EKG) med följande parametrar vid screening: a. Korrigerat QT-intervall med Fridericias formel (QTcF)-intervall vid screening < 450 msek (med hjälp av Fridericias korrigering). b. Vilopuls 50-100 slag per minut (bpm).

Exklusions kriterier:

• Patienter som har livmodersarkom, karcinosarkom, serösa tumörer (vilken komponent som helst) eller rena klarcelliga karcinom.
• Patienter som för närvarande får anticancerterapier eller som har fått anticancerterapier inom 4 veckor efter starten av studieläkemedlet (inklusive kemoterapi, strålbehandling, antikroppsbaserad terapi, etc.)
• Patienten har inte återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier enligt National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03 grad =< 1 (undantag från detta kriterium: patienter med grad 1 taxaninducerad neuropati, alla grader av alopeci, amenorré eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens bedömning tillåts delta i studien).
• Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar (tumörbiopsi betraktas inte som en större operation).
• Deltagande i andra studier som involverar prövningsläkemedel inom 30 dagar före randomisering eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten (beroende på vilken som är längre) eller deltagande i någon annan typ av medicinsk forskning som inte bedöms vara vetenskapligt eller medicinskt förenlig med detta studie.
• Patienter som får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller annat immunsuppressivt medel. Aktuella, kortvariga (< 5 dagar) av systemiska kortikosteroider, ögondroppar, lokala injektioner eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna.
• Patienter ska inte få immunisering med försvagade levande vacciner inom en vecka efter att studien påbörjats eller under studieperioden. Nära kontakt med dem som har fått försvagade levande vacciner bör undvikas under behandling med everolimus. Exempel på levande vacciner inkluderar intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, bacillus Calmette-guerin (BCG), gula febern, varicella och TY21a tyfusvacciner.

• Patienter med inblandning i centrala nervsystemet (CNS) såvida de inte uppfyller alla följande kriterier:

  • Minst 4 veckor från tidigare avslutad behandling (inklusive strålning och/eller operation) till att studiebehandlingen påbörjas.
  • Kliniskt stabil CNS-tumör vid tidpunkten för screening och inte får steroider och/eller enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser.
• Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år innan studieläkemedlet påbörjas, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer som kurativt resekerat livmoderhalscancer in situ.
• Patienten har något annat samtidigt allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t. kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlad eller okontrollerad svamp-, bakterie- eller virusinfektion, etc.).
• Patienten har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) (testning är inte obligatorisk).

• Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelser, inklusive något av följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) eller symptomatisk perikardit inom 6 månader före screening.
  • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV).
  • Dokumenterad kardiomyopati.
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom multipel gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO) vid screening.
  • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block).

  • Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller något av följande:

    • Riskfaktorer för Torsades de Pointe (TdP) inklusive okorrigerad hypokalcemi, hypokalemi eller hypomagnesemi, anamnes på hjärtsvikt eller anamnes på kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi.
    • Samtidig användning av läkemedel med en känd risk för att förlänga QT-intervallet och/eller känd för att orsaka Torsades de Pointe som inte kan avbrytas (inom 5 halveringstider eller 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas) eller ersättas med säker alternativ medicin .
    • Oförmåga att bestämma QT-intervallet vid screening (QTcF, med hjälp av Fridericias korrigering).
    • Systoliskt blodtryck (SBP) > 160 mmHg eller < 90 mmHg vid screening.
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studiemedicin (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion i samband med malabsorption).

• Patienten får för närvarande någon av följande mediciner och kan inte avbrytas 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas:

  • Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, star-fruit och Sevilla-apelsiner.
  • Som har ett smalt terapeutiskt fönster och huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/5.
  • Örtpreparat/läkemedel, kosttillskott.
  • Hormonersättningsterapi, topikala östrogener (inklusive eventuella intravaginala preparat), megestrolacetat och selektiva östrogenreceptormodulatorer (t.ex. raloxifen).
• Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller på annat sätt. Behandling med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten.

• Leversjukdom som cirros eller gravt nedsatt leverfunktion (patient med Child-Pugh-poäng B eller C).

  • Obs: En detaljerad bedömning av hepatit B/C medicinsk historia och riskfaktorer måste göras vid screening för alla patienter. Hepatit B virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) och hepatit C virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA) polymeraskedjereaktion (PCR) test krävs vid screening för alla patienter med en positiv medicinsk historia baserat på riskfaktorer och/eller bekräftelse av tidigare HBV/HCV-infektion.
• Patienter som tidigare har fått behandling med en mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Patienter med känd överkänslighet mot ribociclib eller everolimus eller dess hjälpämnen.
• Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer.
• Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.